二甲双胍抑制心脏纤维化的分子机制

Metformin, a biguanide, is the most widely prescribed antihyperglycemic agent. In diabetic patients, metformin appears to provide cardiovascular protection that cannot be attributed only to its antihyperglycemic effects. However, the use of metformin was until recently contradicted in heart failure patients. Recent several clinical trials suggest that heart failure patients on metformin have better outcome than those treated otherwise. Preclinical studies suggest that metformin improves cardiac remodeling and function in the heart failure models. Cardiac fibrosis is an important pathophysiological process that contributes to the heart failure by increasing myocardial stiffness and reducing pumping capacity. Our previous study suggests that metformin attenuates cardiac fibrosis by inhibiting the TGFβ1-Smad3 signalling pathway. The present study will further investigate the mechanisms of the inhibitory effects of metformin on cardiac fibrosis.We hypothesized that metformin inhibits TGFβ1 production through inhibiting HNF4 transcriptional factor which is AMPK dependent and metformin inhibits TGFβ1 receptor dimerization to inhibit TGFβ signalling pathway which is AMPK independent. The results will show the new mechanisms of the inhibitory effects of metformin on cardiac fibrosis, and the new cardiovascular therapeutic targets.

二甲双胍是临床广泛应用的一线降糖药。众多临床研究表明单独应用二甲双胍具有心血管保护作用而不依赖其降糖作用。尽管心力衰竭曾是二甲双胍临床应用的禁忌症之一，近来的临床研究表明二甲双胍可以安全地应用于心力衰竭患者，并可以改善心脏功能。动物实验提示二甲双胍在心衰模型中可以改善心脏重构, 具体机制尚不清楚。心脏纤维化是心脏重构的重要病理改变，并最终导致心力衰竭。我们前期研究提示二甲双胍通过抑制TGFβ1-Smad3信号通路抑制心脏纤维化，本研究旨在进一步探讨二甲双胍抑制心脏纤维化的分子机制，提出科学假说为：二甲双胍通过激活AMPK, 抑制肝细胞核因子HNF4转录因子，进而抑制TGFβ1的表达；同时，二甲双胍还经AMPK非依赖途径，抑制TGFβ1引起的TGF-β受体二聚化，进而抑制其下游信号通路，从而抑制心脏纤维化。研究成果将有助于揭示二甲双胍抑制心脏纤维化的新机制，为二甲双胍提出新的心血管治疗靶点

二甲双胍是临床广泛应用的一线降糖药。众多临床研究表明单独应用二甲双胍具有心血管保护作用而不依赖其降糖作用，但是具体机制并不清楚。心脏纤维化是心脏重构的重要病理改变，并最终导致心力衰竭。TGFβ1是参与心脏纤维化的一个重要的细胞因子。β肾上腺素受体激动也是导致心脏纤维化的重要神经体液因素。本项目从以下几个方面阐明了二甲双胍抗纤维化的分子机制：1）二甲双胍抑制心脏成纤维细胞TGFβ1 的表达的分子机制：我们发现肝细胞核因子4α (Hepatocyte Nuclear Factor-4， HNF4α) 可介导血管紧张素II引起的TGFβ1的转录表达和心脏纤维化。二甲双胍可以通过激活AMPK, 抑制血管紧张素II引起的HNF4α 水平增加,抑制TGFβ1的转录表达，进而抑制心脏纤维化。这一发现阐明了二甲双胍抗纤维化的新机制，并提出了HNF4a可作为干预心脏纤维化新的治疗靶点。2）二甲双胍抑制TGFβ1 下游信号通路的分子机制：二甲双胍可直接与TGFβ1结合，抑制TGFβ1与其受体结合，进而抑制受体二聚化形成，抑制下游信号通路，这一过程不依赖AMPK。提示二甲双胍可作为新的TGFβ1拮抗剂应用于临床，治疗由于TGFβ1异常升高的疾病（如脏器纤维化，肿瘤等）。3）二甲双胍抑制β肾上腺素受体过度激活所致心脏纤维化的分子机制：我们发现β肾上腺素受体激动剂ISO在老年小鼠中比在青年小鼠中导致更重的纤维化。其机制是老年小鼠AMPK活性降低，β肾上腺素受体激动引起的β-arrestin1进一步增加。而二甲双胍可抑制β肾上腺素受体激动引起的β-arrestin1增加，从而抑制青年和老年小鼠异丙基肾上腺素激动导致的心脏纤维化。因此二甲双胍可用于治疗衰老以及交感过度激活导致的心脏纤维化的治疗。总之，以上发现阐明了二甲双胍抗心脏纤维化的新机制，并为干预心脏纤维化提供了新的治疗靶点。