Leucosceptroids家族天然产物的免疫抑制活性研究

The pathogenesis of autoimmune diseases is multifactorial, and their clinical manifestations are diverse. They seriously endanger society and there is still a lack of effective treatment. The abnormal over-activation of T cells and the imbalanced differentiation of T cell subsets are important pathological mechanisms leading to the occurrence and development of autoimmune diseases. The use of T cells as target cells for screening of immunosuppressive compounds from natural products is an effective strategy for the treatment of autoimmune diseases. Our previous work on Leucosceptrum canum led to the discovery of 66 unique sesterterpenoids (Leucosceptroids). The immunosuppressive activity of 21 Leucosceptroids were selected for examination, which turned out six compounds could inhibit the IL-2 production in T lymphocytes, dramatically. Based on our previous findings, this project is aiming at further investigation of the immunosuppressive activity of Leucosceptroids on T cells in vitro, revealing the structure-activity relationships, evaluating the in vivo activity of 1-2 compounds with good in vitro immunosuppressive activity or large quantity, and exploring the mode of action of compounds with significant immunosuppressive effects. The results of this project are expected to lay the foundation for this class of novel natural products as immunosuppressive agents and to provide the basis for the rational use of the plant resources.

自身免疫疾病发病原因复杂，临床表现多样，严重危害社会，尚缺乏有效的治疗方法。T细胞的异常过度活化及各T细胞亚群失衡分化是导致自身免疫疾病发生、发展的重要病理机制。以T细胞为靶细胞，从天然产物中筛选免疫抑制活性化合物是获得治疗自身免疫疾病药物的有效策略。本项目组前期在米团花中发现了66个具有新奇骨架的二倍半萜类化合物米团花烷（Leucosceptroids），对其中21个化合物进行活性筛选发现6个化合物具有较好的免疫抑制活性，在T细胞中可显著抑制白细胞介素2（IL-2）的分泌。拟在前期基础上开展Leucosceptroids家族化合物对T细胞的体外免疫抑制活性研究，揭示该类化合物的构效关系，对体外免疫抑制活性好或量大的1-2个化合物评价其体内活性，并对具有显著免疫抑制作用的化合物进行初步作用机制研究，为该类新颖天然产物作为新型免疫抑制剂的研究奠定基础，同时为该植物资源的合理利用提供依据。

自身免疫疾病发病原因复杂，临床表现多样，严重危害社会，尚缺乏有效的治疗方法。以T细胞为靶细胞，从天然产物中筛选免疫抑制活性化合物是获得治疗自身免疫疾病药物的有效策略。本项目对54个Leucosceptroids家族天然产物进行了免疫抑制活性研究，发现22个化合物对原代T细胞分泌IFN-γ具有明显抑制作用，11个化合物对T细胞系Jurkat分泌IL-2具有明显抑制活性，部分化合物对原代T细胞分泌IL-17A或巨噬细胞系RAW264.7分泌IL-6、TNF-α也显示出一定抑制活性。初步构效关系分析表明，该类化合物的免疫抑制活性与末端呋喃环或环戊烯酮单元，左侧氧杂五元环的断裂，C-13、C-16位成醚有关；另外，H-11或H-17的构型改变或氧化也会影响免疫抑制活性。动物实验发现，Leucosceptroids家族化合物对银屑病小鼠模型具有治疗作用，且毒副作用小。初步的作用机制研究揭示，Leucosceptroids家族化合物的免疫抑制活性与AKT、NF-κB、JAK-STAT信号通路有关。另外，本项目还研究了Leucosceptroid B的减脂活性，以及米团花萜类合酶合成的大环二倍半萜和宽管花二倍半萜的免疫抑制等活性。研究结果丰富了免疫抑制活性化合物的结构类型和二倍半萜的药理活性，为进一步深入研究Leucosceptroids家族化合物的免疫抑制活性奠定了基础，同时为米团花植物资源的合理利用提供了依据。目前发表带标注的SCI论文3篇，申请专利1项，正在协助培养博士研究生2名和硕士研究生1名，项目负责人已顺利考进中国科学院昆明植物研究所，为2021级秋季入学在职博士研究生。