Cryptotrione家族天然产物的全合成研究

The development of an efficient protocol towards a versatile synthesis of bicyclo[3.1.0]hexane structural motif and its application in the total synthesis of anticancer terpenoid cryptotrione are the main focuses of this project. Due to the currency of bicyclo[3.1.0]hexane unit in many natural and unnatural pharmacologically important compounds, in this project, we aim to develop an efficient protocol towards bridged bicyclo[3.1.0]hexane species via a gold-catalyzed enantioselective cycloisomerization of the 1,5-enyne, and to apply this strategy in the total synthesis of anticancer terpenoid cryptotrione and its other family members, and the efficient synthesis of drug or lead compounds in the related pharmaceutical industry that can be derived from bicyclo[3.1.0]hexane units. The newly developed methods in this project will be available for the synthesis of potential active compounds that could provide the important insights into their structure activity relationships. The works proposed in this project should have a high impact in the chemistry of organic methodology and natural product, as well as in medicine chemistry.

金属或者有机催化的不对称反应可以高效率，高选择性和高产出率的得到光学活性产物， 因此，发展新的高效的不对称催化反应并将其应用于具有生物活性天然产物的全合成仍然充满迫切性和挑战性。本课题将发展高选择性金催化不对称合成双环[3.1.1]已烷衍生物的新方法，应用于活性天然产物的合成研究，将为相关新药创新发现新的先导化合物，在此基础上，对其进行分子修饰和改造，为创制疗效更高或安全性更好的药物分子提供新的途径。同时，基于这些新发展的方法学，合成生理活性的天然产物Cryptotrione家族及其相关类似物。 通过对Cryptotrione的全合成研究并对其进行结构修饰，寻找到具有抗癌功效的药物先导化合物。

在本项目中，我们发展了一条高效的金属催化合成特殊骨架的方法并成功应用于Cryptotrione的全合成工作中。在我们前期发展的高化学选择性和立体选择性的构筑特殊分子结构的金属催化反应，并应用于相关天然产物全合成的研究中，高效的合成了相应的化学分子库，同时最大限度地消除无用异构体的生成，避免了无效异构体所带来的对资源的浪费和对于环境的污染；极大提高了全合成和合成相关类似物的效率，能更好的为新药创新提供新的先导化合物。对其进行分子修饰和改造，为创制疗效更高或安全性更好的药物分子提供新的合成途径，因此 ，基于活性天然产物Cryptotrione全合成的基础之上，合成多样先导化合物用于开发抗癌新药一直是药物研发的一个重要手段。在本项目实施过程中，我们结合我们最近发展的新催化体系的设计和合成以及发展新的催化环化反应；首先完成了天然产物Cryptotrione等的全合成研究工作；为本项目的后期实施奠定了强有力的化学合成保障，为后续的成药性为后续的成药性研究提供支撑，从而合成了结构多样性的类似物，为相关的构效关系研究提供了充足的样品，以便筛选出可能的药物活性分子并对其进行必要的生物测试，因此我们也发现部分合成中间体或Cryptotrione的类似物具有比市面上的抗癌药物依托泊苷（英语：Etoposide) 更好的抗癌活性。