长链非编码RNA Malat1拮抗记忆性CD8 T细胞分化形成的机制研究

Memory CD8 T cells can survive in the body for a long time, mediating rapid and enhanced immune response, which are the key immune cells against viral infection and tumor. However, the mechanism of regulating the differentiation, formation and maintenance of memory CD8 T cells is not clear. Studies have shown that long non-coding RNA (LncRNA) shows high cell lineage specificity in T cell development, differentiation and effect. However, it is not clear whether LncRNA is involved and how to regulate the differentiation and maintenance of memory CD8 T cells. On the base of existing studies, we have found the key LncRNA Malat1 through RNA-seq high-energy sequencing technology, which is highly expressed in memory CD8 T cells specifically. Moreover, we have found the obvious phenotype of Malat1 antagonizing memory CD8 T cell precursor differentiation. Next, we intend to focus on the effects of Malat1 on the functional maturity and long-term maintenance of memory CD8 T cells and their regulatory mechanisms. Given that memory CD8 T cells play a key role in antagonizing virus infection and tumor, this study will provide certain theoretical basis and technical support for targeting LncRNA to enhance memory CD8 T cells' immunotherapy effectiveness.

记忆性CD8 T细胞可以在体内长期存活，介导快速和增强的再次免疫应答，是机体抵抗病毒感染及肿瘤的关键免疫细胞。 然而，调控记忆性CD8 T细胞分化、形成及其维持的机制尚不太清楚。研究表明，长链非编码RNA(LncRNA)在T细胞发育、分化及效应过程中显示高度的细胞谱系特异性。但是，对于LncRNA是否参与及如何调控记忆性CD8 T细胞的分化及维持过程尚不清楚。在前期的研究中，通过 RNA-seq高通量测序，我们发现记忆性CD8 T细胞特异性高表达LncRNA Malat1，并初步证实 Malat1拮抗记忆性CD8 T细胞前体分化形成。下一步，我们拟聚焦研究Malat1对记忆性CD8 T细胞功能成熟和长期维持的影响及其调控机制。鉴于记忆性CD8 T细胞在抗病毒感染及肿瘤中的关键作用，此研究将为通过靶向LncRNA来提升记忆性CD8 T细胞的免疫治疗效力提供一定的理论基础及技术支撑。

lncRNA 的表达在 T 细胞发育、分化以及应答过程中比 mRNA 具有更高的细胞谱系特异性和细胞时期特异性，预示 lncRNA 在 T 细胞的不同程序中发挥更特异性的调控功能。病原特异性记忆 CD8 T 细胞的有效诱导和长期维持是快速抑制病原再感染以及肿瘤复发的关键。然而，目前关于 T 细胞特别是记忆 CD8 T 细胞的形成过程中 lncRNA 的研究还处于初级阶段，其中大部分 lncRNAs 的功能至今尚不清楚。2021年我们在 Signal Transduction and Targeted Therapy （IF18.18）期刊在线发表了题为 The lncRNA Snhg1-Vps13D vesicle trafficking system promotes memory CD8 T cell establishment via regulating the dual effects of IL-7 signaling 的研究论文， 揭示了 Snhg1-Vps13D 膜泡运输系统通过调控 IL-7 信号通路的双重作用和剂量效应，对病毒感染免疫中记忆 CD8 T 细胞的分化与建立所发挥的关键作用。这项研究通过对 CD8 T 细胞亚群进行 lncRNA-seq分析，在小鼠和人的 CD8 T 细胞中发现了一种具有 naïvehigh-effectorlow-memoryhigh 保守表达模式的重要 lncRNA-Snhg1，它可以在急性病毒感染中促进记忆 CD8 T 细胞分化形成（同时拮抗 T 细胞向效应 CD8 T 细胞方向分化）。此外，作者发现 Snhg1 与保守的囊泡运输蛋白 Vps13D 相互作用，特异性地促进 IL-7Rα 的膜定位。深入的机制研究表明，Snhg1-Vps13D 调控的 IL-7 信号通路对记忆 CD8 T 细胞的生成具有双重作用并伴有 IL-7 剂量效应，不仅包括其下游 STAT5-BCL-2 轴对记忆 CD8 细胞生存的维持作用，更包含通过 STAT3-TCF1-Blimp1 轴调控记忆 CD8 T 细胞转录启动程序与分化形成的过程。同时这项研究表明，IL-7 在记忆 CD8 生成中表现出剂量效应是非常重要的，它通过控制 IL-7R/TCF-1 水平来阻止过多的记忆 CD8 细胞分化，这为临床应用研究提供了至关重要的现实参考。