红景天苷类似物的合成及促神经再生的研究

Peripheral nerve injuries are common ailment, and clinically treated with surgery treatment, drug treatment and physical therapy. After operation or without surgery indication, drug treatment is indispensable to this disease. At present, mecobalamine and NGF are only drug used in clinically treatment. But there therapeutic effect are not satisfactory. Salidroside is a phenylpropanoid glycoside isolated from Rhodiola rosea L., a traditional Chinese medicinal plant, and has displayed a significant neuroprotective effect on nerve cell insult. However, short t1/2 and low bioavailability in vivo, the nature plant source of which was on the edge of exhaustion. Our previous investigation shown that the protective effect on PC12 cells insult of salidroside analogues with N-acetylglucosamine as glycosyl donor was prior to salidroside. This project intends to design and synthesis a series of salidroside analogues by alter its pharmacophore model includes glycosyl, substituted aryl and link chain between glycosyl and substituted aryl. Though the evaluate biological effect of salidroside analogues, we aim to investigate structure-function relationship and its mechanism.Through this project, we can obtain 1-2 chemical compounds which with new chemical structure, good activity and therapeutic effect, low adverse reaction. These works will bring a brillant future for a new drug to treat nerve injury.

周围神经损伤是临床常见病症，临床上治疗手段主要有手术治疗、药物治疗以及物理治疗，对于没有手术适应症或是手术治疗后的周围神经损伤，药物治疗都是必不可少的。目前临床上常用药物有甲钴胺和神经生长因子，临床使用结果表明这些药物疗效欠佳且不稳定。红景天苷是从传统中药红景天中分离得到的苯丙素糖苷，对神经细胞损伤具有显著的保护作用，但其在体内活性不够强，脂溶性较差，生物利用度不高，且天然植物来源正在灭绝的边缘。我们前期研究表明以乙酰氨基葡萄糖作为糖基供体制备的类似物糖苷对PC12细胞诱导损伤的保护作用明显优于红景天苷。本课题通过对红景天苷基本的药效结构：糖基、取代芳环以及二者之间连接链的改变，设计、合成系列红景天苷类似物。系统定量的研究其构效关系及作用机制，争取获得1～2种结构新颖、活性强、疗效好和毒副作用低的候选化合物，为开发具有自主知识产权的神经保护新药奠定基础。

周围神经损伤是临床常见病症，临床上治疗手段主要有手术治疗、药物治疗以及物理治疗，对于没有手术适应症或是手术治疗后的周围神经损伤，药物治疗都是必不可少的。目前临床上常用药物有甲钴胺和神经生长因子，临床使用结果表明这些药物疗效欠佳且不稳定。红景天苷是从传统中药红景天中分离得到的苯丙素糖苷，对各种因素（H2O2、Aβ、链唑霉素、谷氨酸、MPP+等）引起的神经细胞损伤具有显著的保护作用。课题主持人带领的团队多年来一直从事神经损伤与修复方面的研究，通过制备壳聚糖导管内嵌聚乙醇酸纤维支架而构建的人工神经移植物以及丝素蛋白神经导管，成功应用于桥接修复周围神经缺损，取得了满意的结果；并通过制备载有神经生长因子的上述导管进一步促进了周围神经缺损的修复。然而，针对神经生长因子所存在的一些缺陷，课题组长期以来也一直致力于寻找有效的小分子神经损伤修复药物。前期有效的探索研究表明红景天苷体外具有较强的神经损伤保护作用，而在体内活性不够强，脂溶性较差，生物利用度不高，且面临天然植物来源濒临灭绝的现状。为进一步寻找具有较强生物活性的红景天苷类似物，课题组前期研究通过D-半乳糖、D-氨基葡萄糖、D-乙酰氨基葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、L-岩藻糖、乳糖等取代葡萄糖作为糖基供体制备了系列类似物，结果表明以D-乙酰氨基葡萄糖作为糖基供体制备的类似物糖苷对PC12细胞诱导损伤的保护作用明显优于红景天苷。.本课题在前期研究基础上，进一步通过对红景天苷基本药效结构：糖基、取代芳环以及二者之间连接链的改变上进行深入有效探索，设计、合成系列结构新颖的红景天苷类似物（部分化合物命名如下）：2-(3,4,5-三甲氧基)苯乙基-β-D-吡喃半乳糖苷、3-(3,4,5-三甲氧基)苯丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-(3,4,5-三甲氧基)苯丙基-β-D-吡喃半乳糖苷、2-(3,4,5-三羟基)苯乙基-β-D吡喃葡萄糖苷、2-(3,4,5-三羟基)苯乙基-β-D吡喃半乳糖苷、3-(3,4,5-三羟基)苯丙基-β-D吡喃葡萄糖苷、3-(3,4,5-三羟基)苯丙基-β-D吡喃半乳糖苷、2-(2,3,4,5,6-五氟)苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2-(2,3,4,5,6-五氟)苯乙基-β-D-吡喃半乳糖苷、2-(4-乙酰氧基)苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2-(3-甲氧基-4-羟基)苯乙基-β-D-吡