新型雌激素受体ER-α36在雌激素抗神经炎症及神经保护中的作用及机制研究

Substantial evidence demonstrates the anti-inflammatory and neuroprotective activities of estrogen in the central nervous system. Estrogen exhibits protective properties against neurodegenerative diseases in postmenopause women. However, the mechanisms underlying these estrogen activities in the central nervous system have not been well established. ER-α36, a novel subtype of estrogen receptor-α, is mainly expressed on the cell surface and mediates membrane-initiated estrogen signaling pathways. The function of ER-α36 in the central nervous system has not been reported and its role in estrogen neuroprotection is unknown. In this project, we will use mouse and cell model systems to elucidate the function of ER-α36 and the downstream signaling pathway in estrogen anti-neuroinflammation and neuroprotection. We will also study the molecular mechanism underlying estrogen activities in anti-neuroinflammation and neuroprotection. Our proposed studies will reveal a novel and additional mechanism to explain the anti-inflammatory and neuroprotective activities of estrogen. In addition, our proposed research will greatly hasten our progress on development of novel therapeutic and prevention approaches to reduce incidence of and to treat neurodegenerative diseases.

基础研究和临床实践均已证实雌激素具有缓解神经炎性损伤及神经保护作用，但是其作用机制不明。ER-α36是一种新型的膜雌激素受体，可以与雌激素结合并介导雌激素快速反应通路，但是其在神经系统中的生物学功能及其与雌激素抗神经炎症及神经保护作用的相关机制未见任何报道。本课题拟利用细胞与动物模型研究ER-α36介导的雌激素快速反应通路在雌激素抗神经炎症及神经保护中的作用，揭示其分子机制。本研究首次涉及新型雌激素受体ER-α36及其下游信号传导通路在神经系统中的作用，并深入研究雌激素抗炎及神经保护作用的分子机理；本课题的进行为研究雌激素抗神经炎症及神经保护作用提供了新的思路以及分子机制，对探明雌激素在神经系统中的生物学功能具有重要意义。本课题的进行将对研发预防和治疗神经退行性疾病的新方法、新手段起到重要的推动作用。

基础研究和临床实践均已证实雌激素具有神经保护作用，但是其作用机制不明。ER-α36是一种新型的膜雌激素受体，可以与雌激素结合并介导雌激素快速反应通路，但是其在神经系统中的生物学功能及其与雌激素神经保护作用的相关机制尚未见报道。本课题利用细胞模型研究ER-α36介导的雌激素快速反应通路在雌激素及神经保护中的作用，揭示其分子机制。本课题建立了多种神经细胞损伤模型，发现雌激素对过氧化氢（H2O2）及MPP+造成的神经细胞损伤均有显著的保护作用，而ER-α36参与了雌激素的神经保护作用。我们的研究结果进一步显示雌激素的神经保护作用是通过激活ER-α36下游的快速信号通路MAPK/ERK和PI3K/Akt完成的。本研究首次涉及新型雌激素受体ER-α36及其下游信号传导通路在神经保护中的作用，并初步研究了ER-α36参与神经保护作用的分子机制。本课题为研究雌激素神经保护作用提供了新的思路，对探明雌激素在神经系统中的生物学功能具有重要意义。