雌激素受体变异体ER-α36对瑞宁得疗效的预测作用及分子机制

第三代芳香化酶抑制剂瑞宁得（Arimidex）主要用于绝经后雌激素受体（Estrogen receptor α，又称为ER-α66）阳性的乳腺癌患者。然而不是所有ER-α66阳性绝经后的患者服用瑞宁得都受益。ER-α36是新近发现的ER-α66变异体，该变异体分子量为36kD，故称之为ER-α36， ER-α36主要表达于乳腺癌细胞胞膜和胞浆中，介导膜定位的雌激素信号通路。我们前期研究发现ER-α36表达与三苯氧胺耐药相关。BC-03是我院乳腺中心开展的单中心前瞻性临床研究，研究瑞宁得的术前辅助治疗，试验对象为绝经后ER-α66受体阳性的I-II期原发性乳腺癌患者，术前接受12周瑞宁得（1mg/d）治疗，治疗结束后，接受手术并评估瑞宁得治疗疗效。本研究以BC-03为研究平台，研究ER-α36是否对瑞宁得治疗疗效有预测作用，并探索其潜在的分子机制。本研究将有利于筛选适合的个体接受瑞宁得治疗。

第三代芳香化酶抑制剂瑞宁得（Arimidex）主要用于绝经后雌激素受体（Estrogen receptor α，又称为ER-α66）阳性的乳腺癌患者。瑞宁得主要通过抑制芳香化酶活性，降低绝经后乳腺癌患者体内雌激素的水平来抑制乳腺癌细胞的生长，且ATAC实验表明在绝经后ER-α66阳性乳腺癌患者中瑞宁得疗效优于三苯氧胺。然而不是所有ER-α66阳性绝经后患者服用瑞宁得都受益。ER-α36是新近发现的ER-α66变异体，分子量为36kD，故称之为ER-α36。我们前期发现高表达ER-α36患者对三苯氧胺耐药。本课题研究在绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者中ER-α36表达与瑞宁得治疗疗效的相关性；探索ER-α36高表达患者是否对瑞宁得耐药。BC-03是我中心前瞻性临床研究，我们以绝经后ER-α66受体25%阳性的I-III期原发性乳腺癌患者133例为研究对象，术前均接受12周瑞宁得（1mg/d）治疗，其中108例患者术后继续单服用瑞宁得治疗。在术前穿刺的肿瘤组织中，采用免疫组化的方法检测ER-α36的表达；分析ER-α36的表达与瑞宁得病理完全缓解及生存的相关性。我们发现，在133例入组患者中，ER-α36的阳性率为48.0%。ER-α36阴性和阳性的病理完全缓解率分别为4.7% 和5.0%，P=1.000。ER-α36阴性和阳性的5年无复发生存率（RFS）分别为 87.6% 和92.8%，P=0.689；5年无远处转移生存率（DRFS）分别为90.7% 和92.8%，P=0.886。在108例术后继续单用瑞宁得治疗的患者中，ER-α36的阳性率为51.9%，ER-α36阴性和阳性的病理完全缓解率分别为2.0% 和5.6%，P=0.619；ER-α36阴性和阳性的5年RFS分别为 93.5% 和92.9%，P=0.458；5年DRFS分别为92.9% 和92.1%，P=0.420。研究表明，对于绝经后ER-α66阳性的乳腺癌患者接受瑞宁得治疗的患者，ER-α36的表达与瑞宁得治疗的病理完全缓解率及生存无显著相关性。提示绝经后ER-α66且ER-α36阳性的乳腺癌患者可以用瑞宁得治疗。