杏仁核突触结构重排调节吗啡戒断负性情绪记忆形成的分子机制研究

精神依赖是阿片类药物成瘾的核心症状。阿片类药物戒断后形成的负性情绪记忆是精神依赖形成的主要原因。然而目前对阿片类药物戒断形成负性情绪记忆的分子机理仍不清楚。神经元突触结构可塑性变化是形成长期记忆的物质基础。我们最近的研究工作发现吗啡戒断引起的负性情绪记忆形成依赖于杏仁核突触结构重排（actin聚合）和活性调节的细胞骨架相关蛋白(Arc)的表达，抑制突触结构重排和干扰Arc蛋白的表达能够显著抑制大鼠吗啡负性情绪记忆的形成。我们还发现杏仁核注射AMPA受体拮抗剂也能够阻断吗啡负性情绪记忆的形成。我们将深入研究谷氨酸受体的激活，突触骨架重排以及Arc蛋白表达在吗啡戒断引起的负性情绪形成过程中的相互作用及功能联系。阐明杏仁核骨架重排是否是促使Arc蛋白转运至突触膜上的机制和Arc蛋白调节吗啡负性情绪记忆的形成是否是通过调节AMPA受体膜循环而实现的。研究结果对阐明阿片类精神依赖的机制有重要意义。

阿片类药物戒断后形成的负性情绪记忆与失控的用药行为密切相关。消退治疗可以削弱伴药线索，防治复吸的发生。目前阿片类物质戒断后负性情绪记忆的形成机制和消退机制均未被清楚阐明。我们的研究工作发现条件性吗啡戒断通过增加杏仁核中miR101a表达抑制突触骨架调控蛋白Twinfilin 1表达从而引起杏仁核突触骨架重塑，进而引起活性调节的细胞骨架相关蛋白（Arc）向突触部位转运，促进突触膜上AMPA受体内吞引起吗啡戒断负性情绪记忆的形成。我们的研究还发现表观遗传机制调控腹内侧前额皮层(vmPFC)脑源性神经生长因子(BDNF)表达参与条件性吗啡戒断引起的负性情绪记忆的消退学习。条件性吗啡戒断通过NMDA受体介导ERK/CREB信号通路激活，促进BDNF外显子Ⅰ启动子部位与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)及组蛋白H3乙酰化结合增加进而增加vmPFC中BDNF转录与表达参与条件性吗啡戒断引起的负性情绪记忆消退学习。本研究揭示了阿片类物质戒断负性情绪记忆形成和消退的分子机制，对阐述阿片类物质精神依赖的神经生物学机制有重要意义。