吗啡戒断负性动机形成所致突触结构可塑性的分子机制研究

吗啡戒断后形成的负性动机对强迫性用药和戒毒后的复发有重要作用，但对其形成的分子机制知之甚少。突触结构可塑性是成瘾等长期行为形成的物质基础，申请者前期研究显示吗啡戒断负性动机形成过程中作为突触结构可塑性基础的突触主要结构蛋白- - 肌动蛋白(actin)发生重排，进一步研究揭示actin重排对吗啡戒断负性动机的形成至关重要。基于以上结果，申请者拟在本项目中研究actin重排发生的分子机制，重点研究调节actin重排的上游关键信号分子Rho GTPase功能改变，检测在吗啡戒断负性动机形成中Rho GTPase转运和活性变化。此外，为了阐明调控Rho GTPase改变的上游信号特征，我们还将检测谷氨酸受体和肾上腺素受体对Rho GTPase和actin重排的影响。本项目从突触结构可塑性的研究角度探索成瘾形成机制，有助于深入了解成瘾行为形成的分子结构基础，也将为成瘾的研究和治疗提供新思路。

阿片类物质戒断引起的负性情绪记忆是强迫性用药和戒断后复吸的重要原因。我们最近的工作发现杏仁核突触骨架重排（Actin重排）是吗啡戒断负性情绪记忆形成所必需的。在此基础上，本课题深入地研究了杏仁核突触骨架重排引起负性情绪记忆的分子机制。研究工作发现杏仁核突触骨架重排能够使活性调节的突触骨架相关蛋白（Arc）向突触转运。突触上Arc水平增加能够促使突触膜上AMPA受体内吞。用突触骨架重排干扰剂抑制Arc蛋白向突触转运，或用慢病毒方法抑制杏仁核Arc蛋白表达，能够阻止AMPA受体内吞和干扰负性情绪记忆的形成。用小分子肽阻止突触膜上AMPA受体内吞可以抑制杏仁核LTD的产生和负性情绪记忆的产生。这些研究结果表明突触骨架重排依赖的Arc蛋白向突触转运和由此产生的AMPA受体内吞是吗啡戒断负性情绪记忆产生的关键分子事件。