TGF-β信号控制CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞生成的作用阶段和谱系稳定性的研究

调节性T细胞是机体维持外周免疫耐受、实现稳态的重要的细胞组成机制。调节性T细胞数目和功能上的异常与自身免疫病、肿瘤和感染性疾病等多种疾病发生、发展相关。. TGF-β信号是Treg细胞在体内生成、发育所必须的关键信通路，但TGF-β诱导Treg的细胞、分子机制仍然十分不清。 本研究以三方面为研究内容，目标于在揭示Treg生成和Treg生成后其功能实现的分子基础和调控机制上获得新发现和突破，具体包括：明确TGF-β在胸腺Treg细胞两步分化发育中的作用点，认识TGF-β和Smad等重要分子在调节Treg细胞功能中的意义，探索TGF-β信号在控制Treg细胞谱系忠实性中的作用。本研究为进一步更新Treg细胞生物学理论认识，对以抑制或利用Treg细胞为目标的临床相关研究，提供必要的实验依据。

CD4+Foxp3+ 调节性T细胞 (Treg细胞) 在胸腺的生成对免疫自稳和自身免疫耐受非常重要。最近有文献报导Treg细胞可以表达其他Th细胞亚群的相关细胞因子和转录因子。TGF-β信号是否调控Treg细胞的稳定性并不清楚。我们的研究发现在T细胞TGF-β RⅡ敲除小鼠 (Tgfbr2f/f lck-cre+)的中，AKT信号通路的活化对Th1样Treg细胞的形成起重要作用。Tgfbr2f/f lck-cre+ 胸腺Treg细胞高表达CXCR3和 T-bet，并分泌IFN-γ和TNF-α。进一步机制研究表明，Tgfbr2f/f lck-cre+ 胸腺Treg细胞AKT通路活化。体外抑制TGF-β RⅡ可以增强Treg 细胞中的AKT的活化和IFN-γ的表达。过表达AKT可以增强自然Treg细胞和诱导Treg细胞IFN-γ的表达。体内试验结果表明，抑制AKT的活性，可以降低Tgfbr2f/f lck-cre+ 胸腺Treg细胞IFN-γ 和TNF-α的分泌。我们的结果为进一步更新Treg细胞生物学理论认识，对以抑制或利用Treg细胞为目标的临床相关研究，提供必要的实验依据。