基于连接臂和肠转运器PepT1靶向的齐墩果酸口服前药研究

以中药活性成分为先导，以改善生物药剂学性质为评价依据，根据酯酶降解特点和肠膜肽类转运器PepT1对底物的结构要求，突破目前PepT1靶向前药设计主要利用母药分子羟基或氨基为修饰位点的现状，选择难吸收、溶解差的齐墩果酸为模型分子，基于连接臂技术以其羧基为修饰位点，设计和合成靶向PepT1的齐墩果酸-乙二醇（或丙二醇）－氨基酸(或二肽)酯类口服前药。通过研究生物利用度显著提高的PepT1靶向前药伐昔洛韦和缬更昔洛韦的代谢动力学及靶向特征，破解该类前药设计中体内酶稳定性平衡及靶向性等关键难题，指导前药的合理设计。通过动物体内外筛选和细胞评价，最终阐明带有连接臂的羧酸类母体药物PepT1靶向前药的结构与酶稳定性、靶向性以及生物利用度之间的规律。为以中药成分为先导的创新药物研究开辟新的思路，提供理论依据和创新实验方法。对发展化学结构多样性的高生物利用度PepT1靶向前药具有重要的指导作用和实际价值。

以中药活性成分为先导，以改善生物药剂学性质为评价依据，根据酯酶降解特点和肠膜肽类转运器PepT1对底物的结构要求，突破目前PepT1靶向前药设计主要利用母药分子羟基或氨基为修饰位点的现状，选择难吸收、溶解差的齐墩果酸为模型分子，基于连接臂技术以其羧基为修饰位点，设计和合成了靶向PepT1的13种齐墩果酸-乙二醇（或丙二醇）－氨基酸(或二肽)酯类口服前药。通过动物体内外筛选和细胞评价，最终阐明带有连接臂的羧酸类母体药物PepT1靶向前药的结构与酶稳定性、靶向性以及生物利用度之间的规律。. 研究结果显示通过连接臂连接母体药物的羧基和氨基酸的氨基可以用于PepT1靶向前药的设计。乙二醇为连接臂的L缬氨酸(Val)酯及L-酪氨酸(Tyr)酯类前药具有较好的PepT1靶向性和促吸收效果。以丙二醇为连接臂的L-Val酯和L-L-Val酯具有较好的PepT1靶向性和促吸收效果。不同连接臂的研究显示丙二醇为连接臂的PepT1靶向性和促吸收效果更好，从靶向性来看氨基酸残基以L-Val为最优的氨基酸基团。. 本研究为以中药成分为先导的创新药物研究开辟新的思路，提供理论依据和创新实验方法。对发展化学结构多样性的高生物利用度PepT1靶向前药具有重要的指导作用和实际价值。