齐墩果酸肝毒性的毒代和毒效学基础研究

近年来保肝中药的肝毒性个案报道呈上升趋势，临床上部分保肝中药长期应用后有明显肝毒性。齐墩果酸，五环三萜类化合物,非处方药，临床单用或与其他药物合用治疗急性黄胆型肝炎和慢性病毒性肝炎有较好疗效，但我们前期实验发现齐墩果酸长期，大量用药可引起胆汁瘀积性肝损伤，具体的肝毒性机制尚不清楚。本研究拟从齐墩果酸的毒效学（Nrf2/Keap1通路）和毒代动力学（药物转运体）方面，探讨其肝毒性作用机制，为齐墩果酸肝毒性的临床防治提供理论支持，并为部分保肝中药的肝毒性研究提供范例。

齐墩果酸(oleanolic acid，OA) 是一种五环三萜类化合物，广泛分布于果蔬和中草药中，常以游离形式或与糖结合成苷存在。据文献报道，齐墩果酸具有消炎、增强免疫、降糖、抗高血脂及抗肿瘤等多方面的药理作用，临床上是治疗急性黄胆型肝炎和慢性病毒性肝炎的口服非处方药物。然而，在齐墩果酸衍生物CDDO-Im 的临床试验中，发现肝功能会表现出异常，亦有齐墩果酸长期、大量用药可引起胆汁瘀积性肝损伤的报道，这使得齐墩果酸的肝毒性及其致毒机制受到重视，成为亟需确认和解决的问题。在此思想指导下，本课题主要研究了齐墩果酸的肝毒性，可能的作用机制，以及齐墩果酸的毒代动力学、肝毒性物质基础和相关代谢机制。首先，通过三种动物模型确证了齐墩果酸的肝毒性。齐墩果酸在大剂量、短期灌胃，临床剂量、皮下注射，以及临床剂量、长期灌胃三种小鼠模型上，均能发现肝脏受到损伤，表现为生化指标的异常和组织病理学的改变。其次，从两方面初步探索了齐墩果酸肝毒性的作用机制。一方面，考察了Nrf2-Keap1通路在齐墩果酸保肝和伤肝中发挥的角色。实验结果显示，齐墩果酸能够通过激活这条通路保护肝脏，然而，当该通路过度激活时，又与肝脏损伤相关。另一方面，考察了胆汁酸平衡在齐墩果酸肝毒性中起到的作用，由实验结果可以发现，齐墩果酸确实会导致胆汁酸代谢、转运的紊乱。最后，从毒代动力学角度，对齐墩果酸血药浓度和肝毒性的关系，对肝脏毒物和胆酸转运体的影响，以及在靶器官浓度和肝毒性的关系，进行了研究。实验结果表明，随着齐墩果酸血药浓度、肝药浓度的增加，不仅可以引起胆汁酸合成、转运通路相关基因表达的异常，而且血清中胆汁酸含量也发生变化，提示齐墩果酸导致的胆汁酸紊乱与其肝毒性有关。本课题的研究结果，不仅初步阐明了齐墩果酸的肝毒性、作用机制、物质基础以及代谢机制，为齐墩果酸肝毒性的临床防治提供理论支持，并为部分保肝中药及其提取物的肝毒性研究提供范例。