肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)6 对类风湿关节炎骨破坏和滑膜炎症的调控作用

类风湿关节炎(RA)是一种关节破坏致残性疾病，关节破坏的严重程度取决于破骨细胞的数量及功能。新近研究发现肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)6与破骨细胞的成熟、分化及骨重吸收功能有关。然而，TRAF6在RA关节骨破坏的调控作用目前尚未见报道。本项目拟首先从临床观察RA患者外周血及关节组织中TRAF6的表达与病情活动、滑膜炎症及关节破坏之间的关系；再通过TRAF6的质粒和siRNA转染的RA滑膜成纤维细胞(RA-FLS)与外周血单核细胞共培养，观察TRAF6对RA破骨细胞分化与功能的调控作用及对RA-FLS分泌炎症因子的影响；最后通过TRAF6 siRNA体内转染大鼠胶原诱导关节炎模型，探讨TRAF6对RA骨破坏和滑膜炎症的调控作用，旨在进一步明确RA骨破坏的机制及RA滑膜炎症与骨破坏之间的关系，为今后临床RA治疗寻找新的靶点，以期开发新的更有效抑制关节骨破坏的"治本"药。

类风湿关节炎(RA)是一种常见的以进行性关节破坏为特征的慢性炎症性自身免疫病，本质是慢性增生性滑膜炎导致多关节破坏，其病理过程有两个基本环节，即滑膜炎及关节软骨/骨质破坏，其中关节破坏是RA危害最大的一个病理环节。TRAF6作为TNF受体家族和IL-1/Tol1-1ike 受体家族的主要信号衔接蛋白，可通过激活多种转录因子通路影响细胞的生存、增殖、分化和死亡，并参与免疫调节、炎症反应、骨代谢等病理生理过程。然而，TRAF6在RA关节滑膜炎症和骨破坏的调控作用目前尚未见报道。我们通过本基金资助，研究发现了RA患者滑膜衬里层和衬里下层均见TRAF6表达；衬里层CD68+巨噬样滑膜细胞和衬里下层CD68+巨噬细胞中均有TRAF6明显表达；TRAF6在RA患者滑膜组织中的表达显著高于OA患者滑膜组织和非炎性关节病患者滑膜组织；RA患者滑膜组织中TRAF6表达与滑膜组织病理学滑膜炎积分以及炎症细胞浸润积分之间有明显的相关性，也与滑膜衬里层中CD68+巨噬样滑膜细胞数以及衬里下层浸润多种炎性细胞细胞数呈显著正相关，提示TRAF6可能通过介导炎症反应和破骨细胞的成熟分化参与了RA滑膜炎症和关节破坏。并且发现活动期RA患者血清骨吸收标志物CTX-I水平明显高于健康对照者，RA患者滑膜组织TRAF6表达与骨形成标志物PINP和N-MID.OC之间有相关关系，提示TRAF6可能参与了RA的骨代谢失衡。我们还发现TRAF6可明显表达于滑膜衬里层和衬里下层CD55+ FLS和其它CD55-细胞中；RA-FLS中TRAF6表达明显强于OA-FLS；转染慢病毒-TRAF6-RNAi可有效抑制RA-FLS中TRAF6的表达。抑制TRAF6可降低RA-FLS中炎症因子TNF-a、IL-1β、IL-6和IL-8，以及MMP3和MMP13 mRNA的表达，提示TRAF6表达升高可能参与了RA滑膜炎症反应和RA-FLS的致炎作用，阻断TRAF6可能是治疗RA的新的靶点。该部分研究结果国内外尚无相关文献报道，我们已在SCI收录期刊Arthritis Research & Therapy (SCI IF 4.302)和Clinical Rheumatology (SCI IF 2.037)上各发表英文论著1篇，国内核心期刊发表论著2篇，这是本研究领域的新的发现，处于国际先进研究水平。