DKK-1在类风湿关节炎滑膜炎症及骨破坏中分子机制的研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic progressive disease characterized by synovitis and bone erosion. The dysfunction of autoimmune and a great number of proinflammatory cytokines are the most important factor causing bone erosion in RA. Wnt signaling pathway is an important access which mediated the interactions between bone metabolism and abnormal autoimmune reaction.The inhibition protein DKK-1 in this pathway is a new important bridge molecule, which mediated the immune response and bone erosion. Recent studies of us and the aboard indicated that the level of DKK-1 increased abnormally in PBMC and synovial fibroblasts and closely related to the clinical data which reflect the disease activity. There is rare report about the mechanism of DKK-1 in the synovial proliferation and bone erosion in RA. Our study aims to evaluate the roles of DKK-1 in RA pathogenesis in vivo and in vitro, and finding a new target of immunotherapy in RA based on the CIA model, fibroblast-like synoviocytes (FLSs), and the technique of siRNA.

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎和关节骨质破坏为主要特征的致残性疾病，自身免疫功能紊乱及多种炎性介质的产生是导致RA骨破坏的最主要原因。Wnt信号通路是介导异常免疫反应与骨代谢系统之间相互作用的重要通路，而该通路中的抑制蛋白DKK（Dickkopf）-1是近年来新发现的介导免疫炎症与骨破坏的重要桥梁分子。我们及国外的近期研究发现，DKK-1在RA外周血及滑膜细胞中异常增多，并与反映病情轻重的临床指标密切相关，但目前对其在RA滑膜炎及骨破坏中作用机制的报道很少。本研究将针对DKK-1在RA滑膜炎症对骨破坏中的影响这一发病机制中至关重要的问题，以RA患者滑膜组织和胶原诱导关节炎（CIA）模型为平台，应用小干扰RNA（siRNA）基因敲低方法，分别从体内和体外等多方面探索DKK-1在RA骨破坏中的作用机制及潜在的治疗价值，为寻找新的RA免疫治疗靶点奠定实验基础。

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎和关节骨质破坏为主要特征的致残性疾病，自身免疫功能紊乱及多种炎性介质的产生是导致RA骨破坏的最主要原因。Wnt信号通路是介导异常免疫反应与骨代谢系统之间相互作用的重要通路，而该通路中的抑制蛋白Dkk（Dickkopf）-1是近年来新发现的介导免疫炎症与骨破坏的重要桥梁分子。本课题的研究目的主要是：从体内和体外两方面探索Dkk-1在RA关节局部骨质破坏中的作用机制及潜在的治疗价值。本课题基本按计划完成，目前在本基金支持下，共完成中文论著2篇，分别投送至《中华医学杂志》及《中日友好医院学报》，目前在审状态。在本研究中，我们证实了RA患者外周血Dkk-1升高，且与病程及Sharp评分相关，说明RA患者外周血Dkk-1水平可较好的反映RA患者骨破坏情况；并首次证实了Dkk-1在RA关节液及滑膜成纤维细胞（RASF）中均高表达，且与关节局部炎症相关，而Dkk-1特异性siRNA在RA关节局部具有抑制RASF产生促炎因子，减轻滑膜炎症的作用。通过本项研究，我们从体内、体外两方面证实了Dkk-1在RA关节局部炎症介导的骨质破坏方面具有重要作用，并可能成为RA治疗新的靶点。