UCMSCs抑制IFN-I分泌调节EPCs功能治疗狼疮早发动脉粥样硬化的机制研究

Premature atherosclerosis (AS) is an important cause of death in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) with poor traditional treatment. Umbilical cord mesenchymal stem cells (UCMSCs) transplantation is a new technology for refractory SLE treatment through inhibiting secretion of type I interferon (IFN-I) and so on. Studies found that MSCs improved AS in apoE-/- mice model, but the role of MSCs in lupus patients with premature AS remains unclear. We previously confirmed IFN-I pathway over-secretion induced the depletion and dysfunction of EPCs, thus might contribute to the development of premature AS in gld.apoE-/- mice. In this project, we will detect the effect of UCMSCs transplantation therapy for premature AS in gld.apoE-/- mice, and to explore its possible mechanisms to provide a theoretical basis for new treatment options for premature AS development in SLE patients.

动脉粥样硬化(AS)在系统性红斑狼疮(SLE)早期即可发生，已成为狼疮患者重要死因，传统治疗效果不佳。脐带间充质干细胞(UCMSCs)是治疗难治性SLE的一项新技术，机制包括抑制I型干扰素（IFN-I）分泌等。研究发现MSCs亦可通过抑制炎症反应治疗apoE-/- AS模型鼠，但其对狼疮患者早发AS作用尚未可知。前期我们证实gld.apoE-/-狼疮早发AS模型鼠体内IFN-I表达过多，影响内皮祖细胞(EPCs)数量及功能，引发其AS发病。在本项目中，我们将检测UCMSCs移植治疗对gld.apoE-/-鼠早发AS影响，并探讨其可能的作用机制，为狼疮患者早发AS发展新的治疗方案提供理论依据。

动脉粥样硬化是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）患者的常见并发症，且发生时间早，病情严重，是患者死亡的主要原因之一。狼疮早发动脉粥样硬化的机制尚不明确，且缺乏有效治疗方法。本项目建立了两种狼疮早发动脉粥样硬化的小鼠模型，即应用来自相同B6背景的SLE模型小鼠（Fasl-/-和Fas-/-）与动脉粥样硬化模型小鼠（apoE-/-）繁配建立起SLE合并动脉粥样硬化的模型小鼠。确认了此模型小鼠的狼疮样和动脉粥样硬化病理和血清改变；检测了内皮细胞和内皮祖细胞功能及I型干扰素（IFN-I）的变化；采用间充质干细胞（MSCs）治疗SLE合并动脉粥样硬化的模型小鼠并探索了其治疗机制；比较了SLE患者与正常对照者的IFN-I表达情况。结果发现我们建立的SLE合并动脉粥样硬化模型小鼠同时表现出SLE和动脉粥样硬化样病变，内皮细胞功能受损，而修复内皮损伤的内皮祖细胞数目和功能也降低了，且发现小鼠的病理改变和内皮细胞失调与IFN-I的诱导基因异常相关。我们的研究还发现MSC移植可以改善SLE合并动脉粥样硬化模型小鼠的肾功能、肾脏病理、肝功能、肝脏病理和自身抗体等。深入探讨MSCs治疗SLE合并动脉粥样硬化模型小鼠的机制时，发现以下机制：1. IFN-I诱导内皮祖细胞凋亡增加和增殖下降参与SLE合并动脉粥样硬化发生；2.体内升高的 IFN-I通过Toll样受体7/9信号通路来发挥作用；3. MSCs通过抑制IFN-I的下游诱导基因2’5’-寡腺苷酸合成酶1(OAS1)来缓解SLE和动脉粥样硬化病变。这些发现揭示了IFN-I及其调节的内皮祖细胞异常参与了狼疮早发动脉粥样硬化的机制，可能成为临床诊断和疗效判断的生物学标记物。此外，阐明了MSCs治疗狼疮早发动脉粥样硬化的效果和作用机制，为临床推广应用MSCs治疗此类患者提供了有力的理论依据。本项目研究成果不仅具有明确狼疮早发动脉粥样硬化与IFN-I及内皮祖细胞异常关系的科学意义，而且具有MSCs移植常规方法治疗效果不佳狼疮早发动脉粥样硬化患者的临床意义。