GPR30介导雌激素对血管性认知功能障碍的神经保护作用及机制的研究

Vascular cognitive impairment (VCI) is a group of brain disorders in which cognitive impairment is attributable to cerebrovascular pathologies. Cerebral hypoperfusion is the primary cause of VCI. Studies have provided mounting evidence for the neuroprotection of estrogen against cerebral ischemia. However, its underlying mechanisms and protection against VCI remain unclear. Recent studies indicated that new membrane estrogen receptor, G-protein-coupled receptor 30 (GPR30), can mediate rapid estrogen regulation of pro-survival signaling pathway. Meanwhile, other researches showed that HIF-1α expression induced by ischemia and hypoxia can upregulate GPR30 expression, which in turn inhibits apoptotic injury. Based on these researches, we aim to explore the neuroprotection and mechanisms of estrogen on VCI in this project. Firstly, we examine the protection of estrogen mediated by GPR30 in rat chronic cerebral hypoperfusion model by using cognitive behavioral, morphological and molecular biological methods. Secondly, we verify whether this protection is mediated by GPR30 through taking advantage of pharmacological and genetic intervention techniques in OGD injury model. Finally, we further explore whether HIF-1α modulation of GPR30 involved into the neuroprotective mechanisms of estrogen. This project may reveal new prospective targets for protection against VCI.

血管性认知功能障碍(VCI)是由脑血管病变所致以认知功能损害为主要表现的一组疾病，脑血流低灌注致缺血缺氧损伤是其发病的最主要原因。研究显示，雌激素在脑缺血损伤中具有良好的神经保护作用，但其能否改善VCI目前尚不明确。雌激素膜受体G蛋白偶联受体30 (GPR30)能够介导雌激素快速效应激活下游促存活分子保护神经细胞。而缺血缺氧环境下，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)表达可以上调GPR30表达抑制细胞凋亡损伤。基于以上研究，为探讨雌激素在VCI防治中的作用，本项目拟建立大鼠慢性脑低灌注模型模拟VCI，采用认知行为学、形态和分子生物学等方法观察GPR30介导雌激素对VCI的神经保护作用；建立体外细胞氧糖剥夺模型，应用化学阻断剂和RNA干扰技术进一步验证GPR30参与介导该保护作用，并深入探讨HIF-1α是否参与调控该过程。上述问题的阐明将为VCI的防治提供新的干预靶点和理论支持。

血管性认知功能障碍(VCI)是由脑血管病变所致以认知功能损害为主要表现的一组疾病，脑血流低灌注致缺血缺氧损伤是其发病的最主要原因。研究显示，雌激素在脑缺血损伤中具有良好的神经保护作用，但其能否改善VCI尚不明确，并且由于激素替代治疗的副作用而应用受限。新型雌激素膜受体G蛋白偶联受体30 (GPR30)能够介导雌激素的快速非基因组效应，激活下游信号分子保护神经细胞，为雌激素的临床研究及应用带来新的希望。本项目通过在体动物和体外细胞实验，采用激光多普勒血流监测、认知行为学评估、免疫组化以及分子生物学等多种方法，研究了GPR30介导雌激素对VCI的神经保护作用及机制。在体动物实验结果显示，慢性脑缺血早期脑血流显著下降，但随时间逐渐延长，脑血流可能通过自身调节和代偿得到一定恢复，提示采取措施在损伤早期尽可能减少脑缺血引起的继发性损害是防治血管性认知功能障碍形成的重要途径。而选择性激活GPR30受体能够在早期促进慢性脑低灌注损伤后脑血流的恢复，减轻缺血缺氧损伤，促进神经细胞存活，改善VCI大鼠的认知功能障碍。体外细胞实验显示，GPR30激活能够减轻大鼠海马神经元凋亡损伤，促进细胞存活，提高突触相关蛋白表达改善突触可塑性，从而减轻神经元氧糖剥夺损伤。而缺氧诱导因子HIF-1α可能参与GPR30介导的神经保护作用，但其作用机制仍需进一步明确。本研究结果为血管性认知功能障碍的防治提供了新的药物干预靶点及理论支持。而针对GPR30受体为靶点研发高选择性药物，将有可能避免雌激素的副作用，为神经保护剂研发提供新的方向。