内源性神经发生介导的认知保护效应及其在当归干预血管性认知功能损害中的作用

The pathophysiological change underlying vascular cognitive impairment (VCI), induced by chronic cerebral hypoperfusion, is an important common feature in Alzheimer's disease and vascular dementia. Endogenous neurogenesis, the foundation of neural circuit plasticity, has been reported to closely relate to cognition. This phenomenon paves new insights to the study of cognitive protection. In our previous studies, the number of neogenetic neurons increased significantly in the subgranular zone in the dentate gyrus of the hippocampus of chronic cerebral hypoperfused rats, and the increment was augmented after Angelica treatment. Therefore, is endogenous neurogenesis the fundamental compensation for the cognitive impairment in VCI? Does the protective effect of Angelica on cognition take through increasing neurogenesis? To answer these two questions, chronic cerebral hypoperfused rats will be used as the model of VCI and get Angelica treatment. Investigation will be done through different levels, including behavioral change, electrophysiological recording from brain slices, quality and quantity of neogenetic neurons and the expression of the key cognition related molecules. The prospect of the present project is to verify endogenous neurogenesis as a key compensative factor of cognition in VCI and associated dementia in the elderly, and as the potential target in Angelica therapy.

慢性脑低灌注导致的血管性认知功能损害(vascular cgnitive impairment, VCI)是老年期痴呆常见临床类型阿尔茨海默病与血管性痴呆共有的重要病理基础。内源性神经发生作为神经环路可塑性的重要形式与认知功能密切相关，这一重要发现为认知保护研究带来新的契机。我们前期研究发现慢性脑低灌注大鼠海马齿状回颗粒下区新生神经元数目显著增加，经当归干预后该现象更为明显。那么，神经发生是否是慢性脑低灌注的关键代偿性的内源性认知保护机制？而当归的认知改善功效是否主要通过影响神经发生而起作用？都是非常值得研究的焦点问题。因此本项目拟采用慢性脑低灌注大鼠模型模拟 VCI，从整体认知、电生理、细胞和分子等不同水平和角度探讨内源性神经发生在VCI中的认知保护效应及其在当归治疗VCI 中的作用和机制，以期从潜在的关键靶点与药物干预两方面为 VCI及其相关的老年期痴呆的研究和防治提供新的理论依据。

慢性脑低灌注导致的血管性认知功能损害(vascular cgnitive impairment, VCI)是老年期痴呆常见临床类型, 同时，慢性脑低灌注也是阿尔茨海默病与血管性痴呆共有的重要病理基础。研究发现当归介导的内源性神经保护机制可能参与慢性脑缺血的关键性代偿反应，提示可以从内源性神经发生这个角度干预血管性认知功能障碍。当归干预可以改善慢性脑低灌注大鼠的认知功能损伤，这种认知保护作用可能和其促进神经发生的作用功能密切相关，而当归增强慢性脑低灌注大鼠海马区神经发生的作用功能可能与其提高脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF),磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(phorylation of cAMP response element binding protein，p-CREB) 以及 谷氨酸脱羧酶-65(glutamic acid decarboxylases-65, GAD65)所代表的γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid, GABA)的表达水平有关。因此，本项目研究慢性脑缺血大鼠认知功能及内源性神经发生的变化，并通过当归的干预以及对大鼠海马区成体神经发生的抑制，从行为学评价整体认知，影响神经发生及突触可塑性相关分子的检测等不同水平和角度观察海马区成体神经发生在当归的认知改善疗效中的作用，以期阐明当归在大鼠慢性脑缺血中的内源性神经保护作用及其对认知功能的保护作用。研究结果表明，当归干预可以增强慢性脑低灌注大鼠海马区的神经发生，改善慢性脑低灌注大鼠的认知功能；局部低剂量X线照射可以对大鼠海马区的神经发生造成长期破坏，而一旦神经发生缺失，当归就失去了对慢性脑低灌注大鼠认知功能的改善作用；当归干预改善了大鼠慢性脑低灌注损伤所导致的海马区BDNF，p-CREB和GAD65的表达降低。该研究结果为当归干预VCI及其相关的老年期痴呆的研究和防治提供新的理论依据。