腹侧被盖区GABA通路对缺血海马新生神经发生的影响及机制

Pyramidal neurons in hippocampal and cortical selectively died and the number of parvalbumin positive γ- aminobutyric acid (PV + GABA) interneurons and dopamine projection fibers in striatum significantly reduced following global cerebral ischemia . Hippocampal neurogenesis plays an important role in the brain recovery. Ventral tegmental area (VTA) is one of important center for sleep regulation. Recently, it has been reported that VTAGABA interneuron, which receives inhibitory input from the prefrontal cortex , striatum, nucleus accumbens, not only provide a partial inhibition, but also projecte to the hippocampus, nucleus accumbens. It is not yet clear which is inhibitory long projection target cells of GABA interneurons to hippocampus. Our preliminary study discovered that short-term sleep deprivation can improve the global ischemia rat`s space memory capacity . Based on previous studies, It is hypothesized the VTA GABA pathway may be involved in the regulation of hippocampal neurogenesis. This project intends to discover the effect of VTA GABA pathway on the number, the rates of differentiation and maturation and the function of integration of new adult-born stem cells in the hippocampus. In order to reveal pathways and mechanisms of VTA remote regulating neurogenesis, which will provide a new therapeutic approach for ischemic brain damage, the electrophysiological and structural imaging techniques will been applied to study cellular targets and functions of GABA remote projection.

急性全脑缺血可造成海马和皮层锥体神经元死亡，纹状体小清蛋白阳性的γ-氨基丁酸(PV+GABA）中间神经元及多巴胺投射纤维数量明显减少。海马神经发生在脑功能重建中起到了重要作用。腹侧被盖区（VTA）是重要的睡眠调节中枢，近来研究发现VTA含有的GABA中间神经元接受来自前额叶、纹状体等的抑制性输入，除提供了局部抑制，也投射到海马、伏隔核等，VTA的GABA中间神经元的远程抑制性投射海马的细胞靶点和功能尚不明确，预实验发现短期睡眠剥夺可提高缺血大鼠的空间记忆能力。结合以往研究，申请者认为VTA的GABA通路可能参与了海马神经发生的调控。本课题拟从新生神经干细胞激活数量、分化成熟的比率和整合功能等方面研究VTA的GABA通路对新生神经发生的影响。采用结构成像结合电生理学技术研究GABA远程投射的细胞靶点和功能，以期揭示VTA远程调控神经发生的途径与机制，为缺血性脑损害提供新的治疗途径。

海马CA1区和皮层锥体细胞、基底节神经元等选择性死亡是造成急性全脑缺血后认知功能障碍、痴呆、植物状态等严重后遗症的原因，海马神经发生在脑功能重建中起了重要的作用。室管膜下（SVZ）、齿状回颗粒下层（subgranular zone，SGZ）内源性神经干细胞被激活。GABA(γ-aminobutyric acid，GABA) 是大脑中主要的抑制性神经递质，脑中不同部位的GABA神经元共同起到了促进睡眠的作用。腹侧被盖区(ventral tegmental area ,VTA, A10) 是重要的睡眠、情绪调节中枢，与海马组成功能神经环路参与认知活动和人类精神活动调节的生理过程。VTA是多巴胺神经元（dopamine,DA）集中的重要区域之一，VTA的DA能神经元可直接支配SVZ和SGZ两个重要的神经发生区，提示VTA参与了神经发生的调控。.本研究建立了两种缺血性脑损伤的认知功能障碍模型，多个层次研究了缺血诱导的海马神经发生机制及GABA受体、LXR受体激活以及中药提取物黄芩甙、姜黄素等对海马神经发生的影响。建立了大鼠骨髓间充质干细胞（MSCs）定向分化为DA能神经细胞模型，证实了LXR受体激活可促进MSCs定向分化为多巴胺神经元，提高了MSCs的分化效率。研究了PPARs/EETs通路在糖尿病心肌肥厚、糖尿病肾病中的作用，证实柚皮素可以通过作用于PPARs/EETs通路减轻糖尿病的心肌肥厚等并发症。原发于中脑黑质纹状体变性、DA能神经元功能低下的帕金森病，常伴有认知功能受损、睡眠障碍、抑郁等非运动症状，本研究系统地阐述了帕金森病中枢性疼痛的GABA机制，GABA不仅参与帕金森非运动症状例如睡眠、焦虑抑郁，还参与帕金森病患者中枢性疼痛的调节。采用静息态磁共振功能影像技术，从认知功能受损角度探讨了帕金森病非运动症状的病理生理机制，研究提示认知控制缺陷机制可能参与了快动眼睡眠期行为障碍及冻结步态的发生。已培养研究生8名，发表学术论文15篇，其中SCI论文8篇。申请专利2个。