肝X受体激活在海马新生神经元发生中的作用及分子机制

急性全脑缺血选择性损伤海马和皮层神经元，导致认知功能缺损、痴呆、甚至植物状态。海马齿状回内源性神经干细胞具有新生神经元发生的作用，激活内源性神经干细胞可望成为未来急性全脑缺血后脑功能修复的治疗方向。肝X核受体（LXR）在脑内高表达；在神经干细胞分化发育阶段激活LXR能促进干细胞向功能神经细胞分化；短暂性大脑中动脉缺血48小时，梗死周围脑组织LXR表达增加；申请者预试验发现在全脑缺血后神经发生阶段，激活LXR可以改善鼠的空间记忆功能。基于以上研究，假设LXR的表达激活可能通过影响海马新生干细胞的分化成熟，促进脑功能的恢复。本项目拟采用免疫荧光共聚焦及膜片钳等方法，动态研究LXR在鼠全脑缺血后在干细胞激活中的表达规律，研究Notch1等信号通路在LXR诱导的海马新生干细胞发生中的作用。以期揭示LXR表达和海马神经发生的时空相关性及内源性干细胞的调控机制，为急性全脑缺血性损害提供新的治疗途径。

项目已按研究目标完成了的研究内容，达到了预期研究目的，已在Brain research、Plos One 发表论文各1篇，CSCD期刊发表论文2篇，另外，在SCI收录源国际期刊投稿2篇，还有部分数据仍在整理进行中，预计相关论文将在2年内相继发表。建立了脑损伤后神经发生研究团体，采用免疫组化、神经电生理、磁共振功能成像的方法，围绕着脑损伤后神经发生的机制展开了系列研究，已有4名硕士研究生毕业，还有7名硕士研究生在读，研究的具体科学成果如下：.1、建立了全脑缺血/再灌注损伤的大鼠模型，观察了肝X受体激活对全脑缺血大鼠空间学习记忆能力的影响：从组织病理、免疫组化、行为学方面评估了肝X受体激活剂GW3965对缺血大鼠的影响，证实延迟使用肝X受体激活剂可以改善大鼠的认知能力，提出了肝X受体激活促进神经发生的假说。.2、观察了黄芩苷对模型大鼠内源性干细胞增殖的影响：黄芩苷能够有效改善全脑缺血/再灌注大鼠的认知功能障碍，提高其空间记忆能力，促进全脑缺血后大鼠内源性神经干细胞增殖，其机制可能是通过抑制全脑缺血/再灌注后大脑的炎症反应，从而改善神经干细胞小生境（niche），起到了促进内源性神经干细胞的增殖的作用。.3、研究了短期睡眠剥夺对全脑缺血后鼠空间学习能力和神经发生的影响: 睡眠剥夺对全脑缺血再灌注大鼠海马神经元损伤、学习记忆障碍具有保护作用，其机制可能涉及短时间睡眠剥夺能升高全脑缺血再灌注大鼠海马BDNF的含量，促进缺血再灌注损伤大鼠海马齿状回神经干细胞增殖分化，减少缺血再灌注损伤大鼠海马神经元凋亡。.4、研究了特殊病理状态下，与神经发生相关脑区大脑功能网络的改变：.帕金森病伴抑郁患者的前额叶区情绪调节的脑功能有明显改变和受损。帕金森病伴明显嗅觉障碍患者的边缘和旁边缘的脑功能有明显改变和受损，不仅局限于传统意义的嗅觉中枢。多个脑区神经活动异常可能是帕金森病伴抑郁或/和嗅觉障碍的病理生理机制同时也揭示了抑郁和嗅觉障碍存在明显的神经发生障碍的机制。