P38激酶在血小板活化和血栓形成中的作用

血小板膜表面糖蛋白复合物GPIb-IX-V是血小板参与血栓形成过程中一种重要的粘附受体，由GPIbα，GPIbβ, GPIX和GPV四个亚基组成。近年来，我们一系列研究结果(Blood 2008;2006;2005)表明，当血小板糖蛋白GPIbα亚基与vWf结合会引发多种胞内激酶和调控蛋白激活，这些信号事件参与了多种分泌介质的释放和整合素αIIbβ3的激活；并在基因敲除和转基因小鼠体内血栓模型中发现，糖蛋白GPIb-IX-V及其介导的血小板活化信号在动脉血栓形成中具有重要作用。近来，我们发现p38激酶作为一类丝裂原活化蛋白激酶，会被GPIbα/vWf引发的信号所激活，但p38激酶在GPIb-IX-V介导信号网络中的定位以及在血小板活化和血栓形成中的作用机制尚不清楚。研究p38激酶在血小板活化中的作用机制，将有助于完善血栓形成过程中的血小板活化的分子调控理论，为临床治疗血栓性疾病提供新思路。

血小板作为血栓止血过程中的主要参与者，在多种疾病特别是出血及血栓性疾病中发挥重要病理生理作用。在本项目中，我们课题组运用细胞生物学和生物化学技术，利用模式动物系统研究了P38激酶信号通路调控粘附受体GPIb-IX-V以及下游GPCR介导放大信号通路在血小板活化、释放中的作用及机制，并进而拓展研究上述发现在血栓和动脉粥样硬化发生发展中的作用。在该项目的资助下，取得了如下成果：发现P38激酶在粘附受体GPIb-IX-V介导的血小板活化致密颗粒释放ADP小分子过程中具有重要调控作用，而粘附受体GPIb-IX-V介导的血小板活化α颗粒释放趋化因子PF4是P38激酶介导致密颗粒释放ADP后进一步作用于P2Y12受体的结果，根据该发现，我们进一步研究发现P2Y12受体介导cAMP-PKA通路调控血小板炎症因子释放并参与动脉粥样硬化恶化过程；此外我们还对与P38激酶具有协同调控作用PI3K/Akt信号通路分子PDK1在血小板活化中的作用展开研究，发现血小板整合素αIIbβ3介导外向内信号新调控模式。这些研究发现拓展了血小板生物学的研究范畴，为研发相关疾病治疗药物提供了新靶点，为临床应用新方法治疗相关疾病提供充分依据。