基于软腐果胶杆菌FtsZ与配体相互作用机理的新型抑制剂合理设计与筛选研究

Filamenting temperature-sensitive mutant Z (FtsZ) is a key cell division protein, and employed by most bacteria to divide. It forms the cytokinetic Z-ring at the division site. FtsZ is a highly promising therapeutic target, especially for the discovery and development of new-generation broad-spectrum antibacterium agents. Recently, FtsZ inhibitors have been actively investigated for a variety of pathogens. However, there is almost no suitable efficient FtsZ inhibitor drug in the market and the research to develope FtsZ inhibitors for agricultural uses is rarely reported hitherto. Thus, this research is to target FtsZ in one plant pathogenic bacteria, Pectobacterium carotovorum. Integrating use of molecular simulation and computer aided drug design method, molecular biology and biochemistry technique, spectral analysis, electron microscope imaging technology, compound synthesis, the interaction mechanism between FtsZ of the plant pathogenic bacteria and the substrate or probe molecule (lead inhibitors) would be investigated. On the basis of the structure and interactional mechanism, we plan to rationally design, screen, optimize, synthesis and get novel high efficient inhibitors targeted to FtsZ of plant pathogenic bacteria. The research is expected to provide us new ideas and some preliminary research for development of novel bactericides.

丝状温度敏感蛋白Z（FtsZ）是细菌细胞分裂活动所必需的蛋白，在细胞分裂的中心装配“Z-环”的形成。近年来，FtsZ被证实是一个具有潜力的广谱杀菌药物的全新靶点，引起了广泛的关注。针对人致病细菌的FtsZ抑制剂研究也成为当前一大热门主题。到目前为止，人们还没有发现适用于上市的高效FtsZ抑制剂药物，并且针对植物病原菌FtsZ为靶标的抑制剂研究也鲜有报道。为此，本项目拟综合运用现代分子模拟与设计方法、分子生物学和生物化学方法、化合物合成方法等，理论与实验研究相结合，着重在分子水平阐明软腐果胶杆菌FtsZ与底物、抑制剂之间相互作用的分子机理。在此基础上进行基于蛋白结构和作用机理的抑制剂计算辅助设计，理论与实验研究相结合，筛选、改造优化得到能够高效作用于植物病原菌FtsZ的新型抑制剂先导化合物，为我国以FtsZ为靶点的杀菌剂的创制工作提供新的思路和一定的前期研发基础。

丝状温度敏感蛋白Z（FtsZ）是细菌细胞分裂活动所必需的蛋白，在细胞分裂的中心装配“Z-环”的形成。近年来，FtsZ被证实是一个具有潜力的广谱杀菌药物的全新靶点，引起了广泛的关注。通过本项目的研究，我们成功的构建了多种细菌FtsZ蛋白的异源表达、纯化和活性测试体系。首次从理论上阐明了三取代苯并咪唑类FtsZ 抑制剂作用于靶蛋白的NC分裂区位点的分子机制。基于对FtsZ蛋白活性位点的分析和蛋白与抑制剂之间的相互作用机制，分别针对核苷酸结合位点和NC分裂区位点进行了受体药效团的虚拟筛选，经活性验证获得了2类新型的FtsZ抑制化合物。同时，综合项目中采用的分子模拟方法，初步尝试构建了“结构分析-相似性搜索-反向对接”的技术用于活性化合物（天然产物）靶标发现，成功的应用到三个实例中。上述研究成果为我国以FtsZ为靶点的新型杀菌剂创制工作提供了新的思路和一定的前期研发基础。