先天性运动型眼球震颤相关FRMD7蛋白在神经元发育中的作用及其信号通路研究

眼球震颤为神经科重要症状及定位体征；X连锁运动型眼球震颤（CMN）是以眼震为主要症状并可严重影响视力的先天性疾病.1999年国际上将致病基因初步定位于Xq26-q27区间，2005年我们进一步精细定位在Xq26.3-q27.1区间；2006年其致病基因FRMD7基因被英国剑桥研究小组克隆。至此，我们与国际同行已发现突变位点30多个.近来研究发现FRMD7基因与神经元的生长有关，然而其具体作用机制尚不清楚。前期我们通过转染胚鼠皮质神经元，发现突变型FRMD7转染后神经元轴突的长度及分支数量较正常均减少，提示突变FRMD7的致病可能跟神经元的正常生长受限有关；同时我们在胚脑组织中也初步定位了FRMD7蛋白主要在脑干表达。本研究拟在前期工作基础上采用免疫共沉淀及RNA干扰等技术来探索FRMD7调节神经元突触生长的信号传导通路及其突变的致病机制，为CMN发病原因及治疗方向提供新的思路.

X连锁特异性眼球震颤（ICN）是以眼震为主要症状并可严重影响视力的先天性疾病, FRMD7基因是其致病基因。本项目在原有定位及突变检测的基础上，进一步对FRMD7基因的功能及其在调节神经元发育中的作用通路做了一系列的探索：我们发现FRMD7蛋白可能在胎儿脑干的早期发育阶段发挥作用，且突变型FRMD7蛋白导致ICN的机制可能与F-actin相关；FRMD7蛋白可促进分化Neuro-2a细胞神经元突起的生长，该作用不仅跟F-actin 有关，同时也与影响中间神经纤维丝及微管蛋白的动力相关。FRMD7能与 Rho 家族小分子鸟苷三磷酸酶Rho GTPases主要调节者之一Rho GDIα相互作用，且该作用需要其氨基端（N端）和羧基端（C端）同时存在，其C端也是FRMD7蛋白的出核序列NES所在；同时FRMD7蛋白特异性的激活Rac1信号通路，而突变型FRMD7蛋白对Rac1通路的激活明显减少，提示突变型FRMD7蛋白对Rac1信号通路的影响可能与ICN的发病相关。