天然PPARs三重激动剂Bavachinin的结构优化与构效关系研究

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) have been confirmed in many studies to play an important role in adipogenesis, glucose and lipid metabolism through the regulation of gene expression. It is believed that such PPARs pan agonists may exhibit enhanced effectiveness in treatment of type II diabetes and metabolic syndrome, as these drugs target hyperglycemia and insulin resistance in addition to the associated lipid abnormalities. In our previous work, a prenylated flavonone bavachinin from Psoralea corylifolia was identified as obvious PPARs pan agonist. In this project, we plan to obtain more analogues of bavachinin by organic synthesis and discuss their structure-activity relationship (SAR) further. Moreover, we are looking forward to finding more effective PPARs pan agonists. The results of this research will offer more supports to the development of new pan PPARs agonist drug.

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是治疗高血糖、高血脂疾病药物作用的重要靶点，其三种亚型功能彼此相关又不完全相同，共同在脂肪形成、糖脂代谢中发挥重要作用。研究显示：PPARs三重激动剂可以克服单重激动剂药物带来的局限，将可能成为一种既改善胰岛素抵抗又可纠正脂代谢紊乱的药物。在前期工作中，我们从中药补骨脂中发现了一个异戊烯基二氢黄酮bavachinin（补骨脂二氢黄酮甲醚），其在体外实验中对PPARs三种亚型都显示出亲和作用与激动活性，在动物体内实验中表现出明显的降糖和降脂作用，是天然的PPARs三重激动剂。但目前该类化合物对PPARs激动作用的药效基团及构效关系仍然不十分明确。本课题计划通过化学修饰手段，合成系列衍生物并进行活性筛选，以求确定其活性基团和构效关系，改善其生物利用度。同时，寻找新的高效低毒PPARs三重激动剂，为可持续的PPARs三重激动剂类创新药物研究打下基础。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是治疗高血糖、高血脂疾病药物作用的重要靶点，其三种亚型α、β、γ共同在脂肪形成、糖脂代谢中发挥重要作用。研究显示：PPARs三重激动剂可能成为一种既改善胰岛素抵抗又可纠正脂代谢紊乱的药物，并克服单重激动剂药物带来的局限。前期，我们从中药补骨脂中发现了一个异戊烯基二氢黄酮bavachinin（补骨脂二氢黄酮甲醚），其对PPARs三种亚型都显示出亲和作用与激动活性，是天然的PPARs三重激动剂。在本项目中，我们对其ABC环分别进行结构修饰，并完成了所有衍生物的体外筛选，进而对其构效关系进行总结。发现与原药相比，其前药（4-甲基哌嗪-1-甲酰基补骨脂二氢黄酮甲醚盐酸盐，BN），大幅改善了原药的生物利用度。在db/db小鼠和DIO小鼠模型中，显示了良好的降糖降脂活性。并在DIO小鼠长期模型中，有效规避了PPAR γ单重激动剂带来的体重增加和骨丢失的副作用。这一研究结果为该类化合物的结构优化与构效关系的理论研究以及PPARs三重激动剂类创新药物研究打下基础。