IL-23/IL-17轴介导的脊髓星型胶质细胞—神经元的“对话”: 神经病理性痛的中枢敏化机制研究

Neuropathic pain is a chronic, severe pain, which could not be efficiently ameliorated in clinical practice, due to our limited understanding of the underlying mechanism. Spinal central sensitization is known to be a key factor that plays an important role in neuropathic pain. Our previous work suggested that interleukin-23 (IL-23), a recently discovered proinflammatory cytokine, along with its receptor (IL-23R), is involved in the behavioral sensitivity and plastic modulation of excitatory synaptic transmission in spinal sensory neuron induced by neuropathic pain. In the present study, using multidisciplinary approaches, including behavioral, morphological, molecular biology, electrophysiological and transgenic techniques, we will explore whether IL-23/IL-23R signaling of astrocytes in the spinal cord may be involved in the central sensitization of neuropathic pain via modulating synaptic plasticity of spinal nociceptive neurons in mice. Specifically, we seek to uncover whether JAK/STAT3 or PI3K/Akt signaling pathway activated by stimulation of IL-23R in the astrocytes is involved in the altered excitatory synaptic transmission and plasticity of spinal neurons via IL-17, another proinflammatory cytokine, which receptors are expressed on these neurons. Thereby, it would be illuminated that IL-23/IL-17 axis-mediated astrocyte-neuron communication in the spinal cord plays a crucial role in the central sensitization of neuropathic pain. These studies can deepen our understanding of the possible involvement of the interaction between astrocytes and neurons in neuropathic pain, thus providing hints for developing new strategy for curing chronic pain.

神经病理痛是一种慢性的、剧烈的疼痛，由于其机制尚不明确，目前临床缺乏有效的治疗手段。已知脊髓中枢敏化在神经病理痛中起重要的作用，我们的前期工作表明，最近发现的一种促炎细胞因子——白细胞介素-23（IL-23）及其受体（IL-23R）参与神经病理性疼痛的行为敏化和脊髓感觉神经元兴奋性突触传递的可塑性调控。本研究采用多学科方法，包括行为学、形态学、分子生物学、电生理学和转基因技术，探索脊髓星形胶质细胞中IL-23是否通过JAK/STAT3或PI3K/Akt信号转导通路促进另一种促炎性细胞因子——IL-17的生成，后者作用于脊髓伤害性神经元上表达的IL-17受体，调控其兴奋性突触传递和可塑性。藉此，阐明IL-23/IL-17轴介导的脊髓星型胶质细胞-神经元通讯在神经病理性痛中枢敏化中的重要作用，这一研究将加深我们对神经病理痛中胶质细胞与神经元之间相互作用的认识，为治疗慢性痛提供新策略。

神经病理痛是一种慢性的、剧烈的疼痛，由于其机制尚不明确，目前临床缺乏有效的治疗手段。已知脊髓中枢敏化在神经病理痛中起重要的作用，我们的前期工作表明，促炎细胞因子——白细胞介素-23（IL-23）及其受体（IL-23R）参与神经病理性疼痛的行为敏化和脊髓感觉神经元兴奋性突触传递的可塑性调控。IL-17涉及多种炎症性自身免疫性疾病如类风湿性节炎等病理过程，有研究报道，IL-23可诱导辅助性T细胞分泌IL-17并刺激TH17细胞的分化和增殖，shRNA 敲减IL-23可显著下调脑内IL-17的表达。本研究采用行为学、形态学、分子生物学、电生理学和转基因技术，探索脊髓星型胶质细胞中IL-23/IL-17通过STAT3信号转导通路参与神经病理痛的细胞和分子机制。结果显示：C57BL/6J小鼠坐骨神经分支选择性损伤（SNI）引起显著的机械痛敏和运动步态改变；鞘内注射IL-23或IL-17中和抗体压抑机械痛敏的发生和发展；SNI小鼠8 h、4 d，IL-23 mRNA显著升高，IL-23或IL-23R siRNA显著缓解SNI引起的机械痛敏；SNI小鼠4 d、10 d、21 d磷酸化STAT3（pSTAT3）显著升高，预先阻断IL-23可降低pSTAT3；pSTAT3抑制剂压抑机械痛敏的发生和发展；正常小鼠给予外源的IL-23/IL-17均可引起机械痛敏，预先阻断IL-17拮抗IL-23重组蛋白引起的机械痛敏，反之，阻断IL-23不能缓解IL-17引起的机械痛敏；在IL-17a基因突变小鼠，外源性IL-23引起的机械痛敏时程缩短，SNI引起的早期机械痛敏亦减轻；IL-17、IL-23/IL-23受体均表达在SNI小鼠脊髓背角的星型胶质细胞；IL-17受体主要表达在脊髓背角神经元，少量表达在星型胶质细胞；抑制星型胶质细胞的功能显著降低SNI引起的IL-23 mRNA增加，但抑制小胶质细胞没有作用；阻断IL-17压抑脊髓背角C纤维诱发场电位长时程增强（LTP）形成，外源性IL-17可易化脊髓LTP。综上，本研究表明脊髓星胶中的IL-23通过STAT3信号通路促进IL-17生成，并通过表达在神经元上的IL-17受体调控兴奋性突触可塑性，进而易化伤害性感受。这一研究阐明IL-23/IL-17轴介导的脊髓星型胶质细胞-神经元通讯在神经病理性痛中枢敏化中的重要作用，为治疗慢性痛提供新策略。