JAM-A基因在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及生物学作用

Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the most common malignant lymphoma. The heterogeneity still exists in DLBCL although it can be identified into two distinct types by gene expression profiling, germinal center B-like DLBCL(GCB) and activated B-like DLBCL(ABC), with significantly different prognosis. To further investigate the molecular mechanism of DLBCL pathogenesis and prognosis, we analyzed tumor tissues with the combination of copy number variation(CNV) and gene expression microarrays. We found the gene JAM-A presented with repeated copy number amplification on genomic level and consistently high expression in DLBCL patients. Combined with clinical data, JAM-A was correlated with extra-nodal metastasis and worse survival. In the recent researches, JAM-A was found to play important biological roles including apoptosis inhibition and induction of T cell immunity. To elucidate the expression and biological effects of JAM-A in DLBCL pathogenesis, we plan to further study its role in proliferation, metastasis, apoptosis and response to lymphoma drugs. With all the above, we try to provide more evidence of lymphoma biomarkers and find new therapeutic targets.

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤，虽然基因表达谱分析已可区分生发中心B细胞型（GCB）及活化B细胞型（ABC）等分子亚型，但患者仍呈现高度异质性，治疗反应和预后不同。为进一步寻找与DLBCL疾病进展及疗效预后相关的分子机制，我们对患者肿瘤组织进行基因组拷贝数变异（CNV）及基因芯片的综合分析，发现JAM-A基因在DLBCL患者中存在重现性CNV扩增和表达水平显著升高，结合临床数据提示其与疾病浸润和预后不良相关。最新发现，JAM-A基因具有重要生物学功能，包括抑制肿瘤细胞凋亡和诱导肿瘤T细胞免疫。本课题拟进一步验证JAM-A在DLBCL中的表达及其生物学作用，包括对B淋巴瘤细胞生长、转移、凋亡及对抗淋巴瘤药物反应的影响等，以阐明JAM-A参与DLBCL病理过程的分子机制。一方面为DLBCL疾病进展的分子标志物研究提供更多的依据，另一方面为开展淋巴瘤分子靶向治疗寻找新的靶点

淋巴瘤是原发于淋巴组织的恶性肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤发病率快速增长，严重危害人民健康，给患者、家庭和社会带来深重的负担。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是目前最常见的非霍奇金淋巴瘤，也是一种具有高度侵袭性、生长迅速的恶性淋巴瘤。采用联合化疗只能使40%患者获得长期缓解，疾病进展快，预后差。.连接黏附分子-1（JAM-A）是一种细胞黏附分子。最新的研究显示，JAM-A在乳腺癌患者肿瘤标本呈异常高表达，并提示预后不良，其有可能是调节肿瘤细胞侵袭性和肿瘤免疫反应的关键基因。我们对102例DLBCL临床病例分析发现，具有淋巴结外器官转移的DLBCL患者的JAM-A表达显著高于无结外器官转移的患者，且JAM-A高表达的DLBCL更易累及由中、内胚层发育而来的器官（如胃肠道、肝脏、肺等），而外胚层发育而来的器官（如中枢、皮肤、乳腺等）则较少累及。.检测肿瘤细胞的干性指标发现，CD133随JAM-A表达升高而显著升高，类似的，在斑马鱼模型中显微注射jam-1基因后，c-myb表达也显著上升，揭示JAM-A作为淋巴瘤重要的干性维持分子。JAM-A还具有诱导肿瘤细胞上皮间充质转化（EMT）的特性，使肿瘤侵袭力的增高。进一步的机制研究中，我们发现JAM-A激活下游Nodal/MMP2信号通路，促进肿瘤细胞表面MICA脱落，二者共同形成淋巴瘤细胞对NK细胞的免疫逃逸。应用MMPs抑制剂后，以上现象得以解除，说明JAM-A通过上调MMP-2介导NK细胞的免疫逃逸，进而促进淋巴瘤的侵袭和转移。.我们借助斑马鱼模型，发现显微注射jam-1的斑马鱼胚胎Nodal信号重要分子ndr-1和ndr-2表达明显升高。同时在SCID小鼠移植瘤模型中，JAM-A过表达的肿瘤细胞接种后普遍出现中、内胚层器官转移现象，进一步佐证JAM-A激活Nodal信号通路促进淋巴瘤在中、内胚层器官的转移。.JAM-A过表达DLBCL细胞株经来那度胺处理后，其侵袭力和免疫逃逸可被逆转，表现为用药后JAM-A、MMP-2表达下降、EMT趋势逆转、侵袭能力减弱、NK细胞肿瘤细胞表面MICA脱落减少等。来那度胺处理后使小鼠肿瘤生长明显减缓，避免转移瘤出现。这些数据均提示来那度胺可能具有治疗淋巴结外转移淋巴瘤的独特作用。