受者组织驻留巨嗜细胞及亚群在急性移植物抗宿主病中的作用研究

Evidence shows allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) provides life sustaining therapy many hematologic malignancies. Unfortunately, in many cases it is complicated by acute-graft-versus-host disease (aGVHD), a life threatening sequelae. T-lymphocyte and antigen-presenting-cells play a big role in aGVHD, although its exact mechanism remains a topic of intense research. Multiple studies have investigated the role of macrophages in aGVHD, particularly the differential functions of resident and infiltrating macrophages in its pathogenesis. In our study, we adopt a LysMcre/cre-KLF4 flox/flox mice as host mice with abnormal M1/M2 macrophage subpopulations whose host resident macrophage remains unchanged after HSCT. This model will help us discern resident macrophages’ function in aGVHD. We ultimately hope to use this information to identify new therapeutic targets for aGVHD.

异基因造血干细胞移植是治愈部分血液系统疾病的重要手段，急性移植物抗宿主病是影响异基因造血干细胞移植后患者生存的重要因素。急性移植物抗宿主病由移植物中T淋巴细胞攻击受者正常细胞引起，包含了受者细胞受损、抗原呈递细胞的激活、T细胞的活化等过程。巨噬细胞分为浸润性巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞，从免疫特性来分也分为M1和M2型。浸润性巨噬细胞在急性移植物抗宿主病中起着重要作用，而组织驻留巨噬细胞作用少有研究。在造血干细胞移植后患者中，浸润性巨噬细胞来源于供者而组织驻留巨噬细胞来源于受者，本研究将采用一种巨噬细胞异常的基因敲除小鼠行造血干细胞移植，该小鼠组织驻留巨噬细胞因存在M1/M2分化异常，影响明确受者巨噬细胞是否影响急性移植物抗宿主病的发生和发展，从而为疾病的治疗提供新的思路。

异基因造血干细胞移植是治愈部分血液系统疾病的重要手段，急性移植物抗宿主病是影响异基因造血干细胞移植后患者生存的重要因素。急性移植物抗宿主病由移植物中T淋巴细胞攻击受者正常细胞引起，包含了受者细胞受损、抗原呈递细胞的激活、T细胞的活化等过程。巨噬细胞分为浸润性巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞。浸润性巨噬细胞在急性移植物抗宿主病中起着重要作用，而组织驻留巨噬细胞作用少有研究。在造血干细胞移植后患者中，浸润性巨噬细胞来源于供者而组织驻留巨噬细胞来源于受者成功构建了c57背景下的髓系细胞中Hif1-α特异性敲除的小鼠，并采用LysMcre/cre-Hif1-αflox/flox小鼠作为受者，接受野生型供鼠干细胞移植，构造了aGVHD模型，探讨了组织驻留巨噬细胞在GVHD中的作用。本研究结论显示显示KO小鼠具有更严重的GVHD表现，即受鼠巨噬细胞缺失Hif1-α会加重aGVHD的表现，并降低受鼠的生存。并通过单细胞测序的方法初步证实了巨噬细胞的异常会引发局部免疫细胞如T细胞异常，从而初步探讨可能的机制。