PKIα抑制PKA介导的蛋白质合成在心肌肥大中的作用

Pathological cardiac hypertrophy (PCH) due to high blood pressure is a signficant contributor for heart failure and arrhythmias. When the haert is stressed, the β-adrenergic receptor（AR) signaling is activated.However, the role of the βAR signaling in PCH is not fully studied. Our preliminary studies have shown that βAR-induced PKA activity in the cardiomyocyte can be regulated by endogenous PKIα,pressure-overload caused a decrease in PKIαexpression; when PKA was inhibited by PKIα1-25 in a cardiac specific manner in mice, high blood pressure could not induce PCH; in cultured neonatal rat ventricular myocytes, PKIα1-25-GFP inhibited myocyte hypertrophy induced byα-and β-adrenergic agonists, angiotensin II, and endothelin could not induced myocyte hypertrophy, the udnerlying mechanism could be due to protein synthesis inhibition by PKIα1-25. Therefore, we hypothesize that β-AR activation leads to the activation of PKA which enhances protein synthesis through regulating GSK3, AMPK and Akt and their downstream mTORC1 signaling； this step is required for cardiac hypertrophy. We will use our newly developed PKIα knockout and PKIα1-25-GFP transgenic mice to study how PKIαand PKA regulates protein synthesis during cardiac hypertrophy, eventually explore the potential of using cardiac PKA inhibiton as a novel way of PCH prevention and treatment.

高血压引起的病理性心肌肥厚（PCH）是引起心衰和心律失常的重要原因。心脏负荷增加后激活β肾上腺素能受体（βAR)信号，但是，βAR在PCH中的作用还不完全清楚。我们的前期工作发现，βAR激活PKA可被内源PKA抑制肽PKIα调节，高血压引起PKIα表达减低；当PKA在小鼠心脏特异性地被抑制后,高血压不能诱导PCH；在培养的新生大鼠心肌细胞，PKA抑制肽PKIα1-25过表达抑制α和βAR激动剂、血管紧张素II、内皮素等引起的心肌细胞肥大，其机理可能是通过抑制蛋白合成达到的。因此，我们假设βAR激活的PKA通过调节GSK3, AMPK 和Akt而激活mTORC1蛋白合成信号，该步骤是心肌肥大的必须环节。我们将利用PKIα敲除小鼠和PKIα1-25-GFP转基因小鼠研究PKIα及PKA在心肌肥大中的蛋白翻译作用机理，探索利用PKA抑制作为防治心肌肥大的新的手段。

高血压引起的心肌肥大是导致心衰和恶性心律失常的重要原因，但是目前为止其机理并不完全理解，临床上有效治疗手段有限。本项目旨在探索PKA和其抑制肽PKIα在心肌肥大这一病理过程中的作用以及用PKA抑制肽对心肌肥大预防的可能。研究采用野生型小鼠、PKIα敲除小鼠和PKIα1-25-GFP转基因小鼠，结合升主动脉狭窄这一高血压手术模型和体外培养的新生大鼠心肌细胞这一体外模型，探讨PKA和PKIα在心肌肥大中的作用，并揭示其通过调节蛋白合成调节心肌肥大的机理。研究在遵照基金委的批复按申请书的计划展开并已顺利完成。研究明确了PKA 调节的蛋白合成是病理性心肌肥大中必要环节，其机制是通过PKA调节GSK-3和AMPK从而调节mTORC1复合体及下游转录信号S6K蛋白合成信号分子4E-BP和eIF-4E，而用 PKI α的PKA抑制域肽段可以有效抑制病理性心肌肥大。研究达到了预期的研究目标。以项目为依托，课题组发表了论文13篇（含Circulation 2017文章1篇），直接相关论文尚在修稿中，预期在Circulation Research发表，另有一篇文章拟投Circulation。在项目实施过程中，培养了一个能够开展扎实的基础和转化研究的团队。