VEGF-B在去肾交感神经支配逆转高血压左室肥厚中的作用及机制研究

RDN could not only reduce the SBP and DBP of patients with resistant hypertension, but also reverse LVH and improve the systolic and diastolic cardiac function, which could be associated by the change of cardiac VEGF expression. VEGF-B among VEGF family, might be protective for myocardium but its effect remained unknown on reversal of LVH by RDN. The objective of our study is to investigate the effects and related mechanism of VEGF-B on reversal of LVH by RDN in hypertensives via animal experiments and in vitro tests.

RDN可有效降低难治性高血压患者收缩压和舒张压，也可以显著减轻左室肥厚和改善左室的收缩及舒张功能，这一作用可能是通过影响心脏VEGF基因表达实现。在VEGF家族中，VEGF-B可能具有心肌保护作用，RDN逆转高血压左室肥厚是否有VEGF-B的参与尚不明确。本研究拟通过动物试验及体外试验进一步明确VEGF-B在去肾交感神经支配逆转高血压左室肥厚中发挥的作用以及其作用可能的分子机制。

高血压成人患病率约18.8%，是导致人类死亡的最主要单一病因，也是引起左室肥厚、心衰的重要危险因子，左室肥厚和心血管疾病的致死率和致残率密切相关，逆转左室肥厚可以改善心血管疾病预后而且独立于其他危险因素，指南亦建议将其作为高血压治疗的中级终点。本研究通过高血压左室肥厚大鼠模型及相关指标检测，得出VEGF-B可以改善左室肥厚的结论，并发现VEGFR1-PKG1途径在VEGF-B改善心肌肥厚中的作用及VEGF-B通过VEGFR1-PKG1途径完成对钙调途径的影响。并通过建立高血压犬大动物模型后成功、安全实施了去肾交感神经支配（RDN）手术，观察比格犬去肾交感神经支配术后12月中长期左室结构及功能改变，发现去肾交感神经支配术可以明显改善左室肥厚，其机制为通过影响VEGFB-VEGFR1-PKG1及钙调通路从而改善比格犬心肌肥厚，进一步揭示了RDN手术的作用机制。在建立高血压左室肥厚大鼠模型并观察大鼠心肌肥大心肌组织miR-211-3p表达水平的基础上，我们的研究初步发现在心肌肥大模型中 miR-211-3p 的表达上调，且TINCR 通过调控 miRNA-211-3p 的表达影响心肌肥大，抑制 miR-211-3p的表达能够改善AngII诱导的心肌肥大，在体外模型中TINCR可以通过miR-211/VEGFB/VEGFR1/SDF-1α调控CXCR4改善心肌肥大。同时我们研究发现钙调节信号通路激活在心肌肥厚的发生发展中具有重要作用，并且VEGF-B通过VEGFR1-PKG1途径，下调钙信号通路活性，从而发挥心肌细胞保护作用。我们首次发现LncRNA通过竞争性结合miRNA-211-3p调控对靶基因VEGFB的抑制作用及miR-211对心肌细胞肥大的影响依赖于VEGFB/VEGFR1/SDF-1α途径，进一步完善和丰富了VEGF-B作用机制的研究，并为进一步揭示RDN逆转高血压心肌肥厚的深层机制研究提供了重要的理论基础和方向。总之，我们的研究为RDN广泛应用于临床，治疗高血压和高血压伴左室肥厚、心衰奠定了坚实的理论基础，并提供了大动物的实践经验，充分显示了RDN手术的广泛应用前景。