Osteoglycin 在压力负荷介导的高血压左室重构中的调控作用及机制

Left ventricular remodeling (LVR) is a key factor in hypertension. It was reported that Osteoglycin (OGN), as a major candidate regulator of rat left ventricular mass(LVM), with increased OGN protein expression associated with elevated LVM. OGN is a secretory protein located in extracellular matrix (ECM) and it takes part in collagen metabolism. Abnormality in collagen metabolism is an important pathological basis of myocardial fibrosis. .Our preliminary experiments showed that LVM and collagen in cardiac fibroblasts were increased in OGN gene knock-out mice (OGN-/-) more than in wild type mice after transverse aorta constriction (TAC) model. The results suggested that OGN gene could decrease collagen deposit and would protect the heart from LVR caused by pressure overload. Besides, OGN participated in LVR process via TGF-β signal pathway in collagen metabolism..In this study, we will study OGN-/- and OGN overexpression mice in TAC model. The purpose of our study is to find out the relationship among expression changes of OGN and the progression of LVR caused by pressure overload, interstitial fibrosis, collagen metabolism and TGF-β/Smad signal pathway. We will investigate the intereaction of OGN and TGF-β signal pathway in cardiac fibroblasts. Our study will illustrate the regulatory roles and mechanism of Osteoglycin on hypertensive left ventricular remodeling mediated by pressure overload.

左室重构与高血压发病密切相关，研究表明骨生成诱导因子（Osteoglycin, OGN）为位于细胞外基质的分泌蛋白，主要参与胶原代谢，OGN基因活性异常与左室肥厚相关。我们课题组前期研究发现 OGN基因缺失可加重压力负荷介导的左室重构及损伤，且可能通过调控TGF-β信号通路参与左室重构，但其具体机制不明。本研究拟采用OGN基因敲除小鼠和OGN基因过表达小鼠，通过主动脉缩窄术制备高血压左室肥厚的动物模型开展体内实验，并通过心脏成纤维细胞机械牵拉模型开展体外实验；探讨OGN表达水平与心肌纤维化及胶原代谢等左室重构相关参数的关系；研究OGN与TGF-β/Smad信号通路之间的交互作用，阐明OGN在压力负荷介导的高血压左室重构中的调控作用及细胞分子学机制，探讨高血压左室肥厚的发生机制，为预防高血压左室重构的发生及治疗提供科学理论依据。

研究背景：在高血压导致的心室重构过程中，胶原代谢异常是重要的病理基础，表现为心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化。国外学者发现，骨生成诱导因子（Osteoglycin，OGN）基因表达与左室肥厚相关，提示该基因可能参与高血压所致心脏纤维化的进展。.研究目的：OGN在高血压所致心室重构及心肌纤维化中的作用， 以及OGN对心肌成纤维细胞的调控作用及潜在分子机制。.方法和结果：在血管紧张素II诱导的高血压模型以及主动脉弓结扎诱导的高压力负荷模型的小鼠心脏组织中，OGN表达上调。OGN 敲除(KO)小鼠在高血压模型及高压力负荷模型中均表现为心脏收缩和舒张功能受损加重以及严重的心肌间质纤维化。体外实验中，OGN缺失的心肌成纤维细胞的 EGFR/ERK 通路显著激活，细胞增殖和迁移活性增加，过表达 OGN 后可显著逆转上述表型。OGN 缺失后 RhoA/ROCK 通路显著激活，进而促进膜1型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)由胞浆向胞膜转运。MT1-MMP的大量跨膜转运进一步促进基质金属蛋白酶2(MMP-2)的前体激活，使OGN 缺失组细胞上清 MMP-2活性显著高于对照组，过表达OGN后抑制 MMP-2 活性。有活性的 MMP-2促进 EGFR 配体的剪切作用，OGN 缺失的心肌成纤维细胞培养液中游离的EGFR 配体显著升高，进而导致 EGFR 磷酸化增加，过表达 OGN 后可抑制 RGFR 通路的激活。OGN并可与溶血磷脂酸受体之一(LPA3)结合，阻断 Rho/ROCK/MT1-MMP/MMP2/EGFR/ERK 信号通路。.结论：OGN在高血压及高压力负荷所致的心室重构模型中表达上调，通过 RhoA/ROCK通路调控细胞骨架重塑和MMP2活性，进而抑制EGFR/ERK通路激活和心肌成纤维细胞增生迁移，阻断心肌纤维化的进展。