CRF能神经传入在经小脑环路的运动和情感调控中的作用及其与共济失调和焦虑症的关系

The cerebellum, an important subcortical center for motor control, holds a key position in somatic-nonsomatic integration (Zhu JN et al: Brain Res Rev, 2006). In clinic, cerebellar lesion often induces a simultaneous somatic and nonsomatic dysfunction, i.e., cerebellar ataxias accompanied by visceral or emotional disorders, including anxiety. As a peptide neurotransmitter extensively distributed in the brain, corticotropin-releasing factor (CRF) participates in the regulation of various physiological functions and pathological processes. Intriguingly, there are abundant CRFergic afferents in the cerebellum, however, their roles remain enigmatic. Thus, on the basis of our previous studies on somatic motor and nosomatic functions of the cerebellum, we will investigate, from the perspective of integrative neurobiology, on the function of cerebellar CRFergic afferent inputs in the motor control and emotional regulation via the cerebellar neuronal circuitry and its underlying mechanisms, at molecular, neuronal, circuit, and behavioral levels. Furthermore, the relationship between the cerebellar CRFergic afferent inputs and ataxia as well as anxiety will be determined. The results will not only contribute to our understanding of mechanisms underlying the integration of somatic motor and nonsomatic emotional components in behavioral responses in basic theory, but also help to provide a new insight into clinic treatment of cerebellar motor diseases, emotional disorders and the comorbidity of motor diseases with emotional disorders.

小脑不仅是皮层下重要的运动调控中枢，而且在机体躯体-非躯体反应整合中发挥关键作用（Zhu et al: Brain Res Rev, 2006），其损伤导致的运动共济失调，往往伴发内脏或情感障碍（如焦虑等），即躯体-非躯体并发性功能失调。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）作为脑内一种广泛分布的肽类神经递质，参与了机体许多生理功能和病理过程的调节。然而有趣的是，神经解剖学研究提示小脑中存在大量的CRF能神经纤维传入，但对其功能迄今不明。因此，本项目拟在我们先前工作基础上，从整合神经生物学角度，在分子、细胞、神经元环路和系统行为水平上，深入研究小脑CRF能神经传入在经小脑神经环路的运动调控和情感调节中的作用和机制，及其与小脑共济失调和焦虑症的关系。研究结果将不仅有助于在基础理论上深入认识行为反应中躯体运动与非躯体情感活动的整合机制，也将为临床治疗小脑运动疾病和情感障碍，以及两者共病提供新思路。

小脑不仅是皮层下重要的运动调控中枢，而且在机体躯体-非躯体反应整合中发挥关键作用，其损伤导致的运动共济失调，往往伴发内脏或情感障碍（如焦虑等），即躯体-非躯体并发性功能失调。然而，其神经机制不明。因此，本项目从整合神经生物学的角度，采用实时定量 RT-PCR、western blot、免疫荧光组织化学、离体脑片全细胞膜片箝电生理记录、神经药理学和光/化学遗传学操控，以及麻醉和free-moving动物细胞外多通道电生理记录和整体动物行为学相结合的方法，在分子、细胞、神经元环路和系统行为水平上，深入研究小脑CRF能神经传入在经小脑神经环路的运动调控和情感调节中的作用和机制，及其与小脑共济失调和焦虑症的关系。我们的研究结果表明，下橄榄核CRF能神经系统能够通过其向小脑核团的直接投射参与运动控制和情感调控。CRF通过CRFR1和CRFR2及下游耦联的内向整流钾通道和HCN通道直接兴奋小脑核团谷氨酸能投射神经元而非GABA能中间神经元。分子生物学、药理学和光/化学遗传学选择性操控下橄榄核-小脑核团CRF能神经通路揭示，该神经通路参与运动生理功能的调控，并与小脑共济失调、焦虑症以及慢性应激导致的运动-情绪情感障碍共病的发生发展密切相关。项目成果已在Curr Biol、PNAS、Sci Adv、JCI、Mol Psychiat等刊物上发表SCI研究论文16篇、国内核心期刊论文2篇。研究成果不仅对深入认识中枢 CRF 系统的功能和小脑躯体运动控制与非躯体情感调节的整合机制具有重要的基础理论意义和临床指导意义，而且有助于在临床上深层次地认识和理解小脑相关运动疾病和情感障碍以及两者共病的发生和发展机制，从而为发展新的治疗策略、寻找新的治疗靶点和开发新型药物提供重要指导。