系统性红斑狼疮非编码区易感位点的系统发现及功能研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with unknown etiology and serious damage. There is no effective treatment for SLE at present. The incidence in our country is significantly higher than that of other countries. Genetic factors play an important role in the pathogenesis of SLE. Genome-wide association studies have been widely performed to identify susceptibility loci in SLE. However, most of the SLE associated variants are located in noncoding regions of the human genome. Noncoding genes are essential elements in human genome. Noncoding RNAs (ncRNAs) have been reported to be involved in many important biological processes and various diseases. In this study, we will carry out a genome-wide survey of SLE risk variants in noncoding gene loci among Han Chinese, characterize the the influence of SLE risk variatns on the sequence, structure, modification, expression level and biological function of ncRNAs, and explore molecular mechanism of the influence and the biological function of ncRNAs in vitro and in vivo. It is also expected to find noncoding gene biomarkers and therapeutic targets for SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫疾病，病因不明、危害严重，目前没有有效的治疗手段。我国人群的发病率显著高于其他国家。遗传因素在SLE发病中起到了重要作用。全基因组关联分析被广泛用于发现SLE的易感基因位点，然而绝大多数SLE易感位点位于人类基因组的非编码区。非编码基因是人类基因组上重要的功能元件，参与很多重要的生物学过程，并对很多重大疾病的发生发展具有重要的影响。本项目拟对汉族人群系统性红斑狼疮非编码区的易感位点进行系统发现，解读疾病易感位点对非编码RNA（包括lncRNA和circRNA）在序列、结构、修饰、表达水平和功能上的影响，研究疾病易感位点影响非编码基因的分子机制、非编码基因的生物学功能及与SLE发生发展的关系，期望发现潜在的非编码基因分子标志物和治疗靶标。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因不明的慢性自身免疫疾病，一旦发病可能会影响全身所有器官，严重危害患者的身心健康。SLE在国内人群中的发病率显著高于国外。SLE发病机制复杂，其中遗传因素是不容忽视的致病因素之一。为了发现SLE的致病基因进而开发有效的治疗方案，研究人员将全基因组关联分析应用于SLE易感基因位点的发现，然而目前发现的SLE易感位点中绝大多数位于人类基因组的非编码区。非编码基因是人类基因组上重要的功能元件，近年来的研究发现非编码基因参与了很多重要的生物学过程，并对很多重大疾病的发生发展具有重要的影响。本项目拟对汉族人群系统性红斑狼疮非编码区的易感位点进行系统发现，解读疾病易感位点对非编码RNA在序列、结构、修饰、表达水平和功能上的影响，研究疾病易感位点影响非编码基因的分子机制、非编码基因的生物学功能及与SLE发生发展的关系，期望发现潜在的非编码基因分子标志物和治疗靶标。首先我们对非编码基因做了系统收集整理，建立完备的非编码基因数据集，然后结合SLE全基因组关联分析数据，共发现了70个位于非编码基因区的SLE易感位点，从中筛选出一个易感位点及其易感基因SLEAR进行深入的研究。我们阐明了SLE非编码区易感位点影响非编码基因的分子机制，易感位点的风险等位影响了转录因子STAT1的结合，进而影响了SLEAR基因的转录调控，使得SLEAR在携带风险等位的患者外周血中表达下调。SLEAR在患者的外周血中表达水平显著低于正常对照，而且SLEAR在风险等位携带者中的表达水平显著低于非携带者。我们收集了30例SLE病人的血液样本，分离出CD3+ T细胞，提取total RNA，检测SLEAR的表达水平。同时检测CD3+ T细胞的凋亡情况。SLEAR的表达水平与外周血T细胞的凋亡数显著负相关。研究成果整理后发表论文一篇，标注了项目的资助，同时申请发明专利一项并获得授权。本课题研究成果与团队其他成果获得2021年度北京医学科技奖二等奖。本课题还支持申请人其他一项研究工作的发表。