基于免疫易感基因多效性挖掘系统性红斑狼疮全新易感基因及其功能研究

Systemic lupus erythematous (SLE) is an autoimmune disease characterized by strong genetic component. More than 60 SLE susceptibility genes were identified so far. Pervasive pleiotropy was detected among SLE susceptibility genes and other immunological diseases. However, this piece of information was not fully addressed for searching new SLE susceptibility genes in couple with sample size, and lack of functional validation for susceptibility gene with SLE. In this study, making use of existing GWAS datasets on three trans-ethnic populations in Chinese and European respectively, we propose to look for new SLE susceptibility genes in the pool of the established susceptibility genes from three typical autoimmune diseases including Type I diabetes, Rheumatoid Arthritis and Inflammatory Bowel diseases. Preliminary results showed four prominent candidate susceptibility genes, which are await for further validation using more independent cohorts. We replicated the one of the four candidatures for susceptibility with SLE in CD226. We will further clarify the underlying mechanisms for the CD226 and other potential susceptibility genes for SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有遗传特征的自身免疫复杂疾病。申请人前期参与了已知60个SLE易感易感基因中超过20个基因的证实，发现部分SLE易感基因具有多效性，同时是其他自身免疫疾病的易感基因。然而前期SLE易感基因挖掘并未充分利用此疾病遗传共性。本研究拟利用迄今为止最大的跨人群SLE全基因组分型数据（GWAS），基于已知其他自身免疫疾病易感基因，寻找全新SLE易感基因；这在国内外尚属首次。我们初步挖掘到包括CD226等四个潜在易感基因，拟通过后续独立样本人群验证其SLE易感性，并后续探讨其SLE相关功能机制。其中CD226携带的功能性遗传变异的SLE易感性已被先期验证，拟通过分子生物学技术建立其已证功能遗传变异到蛋白功能之间的关联。本项目的实施为进一步揭示SLE发病机制，寻找不同免疫疾病特异的治疗标记提供线索；从而为SLE的个性化医疗奠定坚实的遗传理论和实验基础。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种在发病率和严重程度上有很大种族差异的自身免疫性疾病，在其发病机制中具有较强的遗传性且不同的自身免疫疾病具有类似的发病机制。我们前期通过全基因组关联研究（GWAS），基于12280例SLE患者和18828例对照者，鉴定出10个与系统性红斑狼疮相关的新基因位点。然其遗传机制尚未明确。多项研究针对不同疾病均揭示了易感基因多效性，尤其在众多自身免疫疾病中，随着彼此遗传距离的靠近，易感基因多效性现象更为显著。目前，关于SLE中基于已知自身免疫疾病易感多效性的研究也已展开, 国内外缺乏系统性研究；基于国内外最大的SLE全基因组关联数据，充分利用自身免疫疾病基因多效性，我们证实三个全新的遗传基因，包括ST3AGL4（rs13238909, pmeta=4.40E-08），MFHAS1（rs2428, pmeta=1.17E-08）和CSNK2A2（rs2731783, pmeta=1.08E-09）。证实了CD226基因位点与SLE的相关性（rs763361, pmeta=2.45E-08）。精细定位和功能分析表明CSNK2A所含致病突变位于增强子中，并存在B淋巴细胞特异性CSNK2A2的表达调控。其高危变异与CSNK2A2在B细胞特异性低表达密切相关; 我们进一步发现SLE病人B细胞CSNK2A2编码的CK2A2低表达，提示CK2A2细胞特异性低表达与SLE有关。此外，我们还发现SLE危险基因更有可能与已批准的SLE药物靶标的蛋白质相互作用（OR=2.41, p=1.50E-03），它支持遗传学研究作用，以重新调整用于其他疾病的药物治疗SLE。结论：本研究鉴定了与SLE相关的三个新基因位点，并证明了系统性红斑狼疮（SLE）在药物重新定位中的作用。