经颅磁刺激对应激处理阿尔茨海默病模型小鼠抑郁症状的治疗价值及其机制中CDK5相关信号通路作用的研究

Alzheimer’ disease is the major type of dementia.，in which syndromes depression is the most common one of non-recognition aspects, creating deterioration of the progression and outcome of AD. Treatment with depression in AD is actually necessary, while the conventional antidepressant drugs seemed inefficiency. The recent data have revealed that HPA axis dysfunction may influence glutamatergic system through modulating glucocorticoid level and lead to depression, during this process the glucocorticoid receptors are modulated by CDK5. Furthermore, myelin/myelination of cortex neurons may be critic in the common mechanism of AD and depression, and CDK5 may regulate myelination. Combined with our previous findings, rTMS could improve AD syndrome by facilitating BK channel, which involves in the modulation of depression related behaviors, and there are recent studies suggest that BK channel activation is associated with CDK5 down-regulation, we postulate that CDK5 plays a pivotal role in the depression on AD background, and rTMS may inhibit CDK5 through BK channel, blocking the excitotoxic glutamatergic transmission and deficits of myelianation in neurons, resulting in improvement of depression.

阿尔茨海默病是痴呆的主要类型，抑郁是最常见的痴呆非认知表现，对AD患者的病情和预后有加剧恶化的影响，因此治疗抑郁对改善AD非常必要。传统抗抑郁药物对痴呆伴发的抑郁治疗效果欠佳。AD伴发抑郁的机制研究提示，应激状态下HPA轴功能紊乱可通过糖皮质激素影响谷氨酸能信号而引起抑郁，而糖皮质激素受体活性受到CDK5磷酸化作用的调节；另外皮质神经元髓磷脂水平和髓鞘化作用异常可能是抑郁和AD病理机制共同的关键点，而CDK5对髓鞘化过程存在调节作用；我们前期研究发现，经颅磁刺激可易化钙激活依赖性钾离子通道（BK通道）而改善AD症状，而BK通道又在抑郁行为调节中起重要作用，且最近有研究提示BK通道激活与CDK5活性下降有显著关联。据此我们推测CDK5是AD背景上发生抑郁机制中的枢纽性环节，而经颅磁刺激可调节BK通道的活性而影响CDK5相关分子，阻断兴奋性神经递质和神经元髓鞘化作用障碍，达到治疗抑郁的效果。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease ，AD)是痴呆的主要类型，抑郁是最常见的痴呆非认知表现，对AD患者的病情和预后有加剧恶化的影响，因此治疗抑郁对改善AD非常必要。传统抗抑郁药物对痴呆伴发的抑郁治疗效果欠佳。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种非侵入式的治疗手段，能够治疗 AD、抑郁等多种神经系统疾病，但尚不清楚 rTMS 对AD伴发的抑郁是否有治疗作用。因此，本研究建立AD伴发抑郁模型，研究 rTMS 在 AD 和抑郁共病中的作用及其可能机制。我们采用慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导青年（3-4个月）和老年（10-12个月）3xTg AD转基因小鼠产生抑郁样行为，建立AD背景上发生抑郁的小鼠模型，并分别给予4周 rTMS 和舍曲林治疗，观察治疗效果。在青年和老年3xTg AD小鼠的行为学研究中均观察到，CUMS诱导3xTg AD小鼠产生了抑郁样行为，同时加重了其认知功能损害，而rTMS能够明显改善AD伴抑郁小鼠的抑郁样行为，同时改善其认知功能。进一步进行分子生物学和免疫组化研究，结果表明在青年小鼠中， rTMS 上调了 Homer1a 的表达，抑制了 CDK5/GR 信号通路的活性； rTMS 同时降低了 AD 共病抑郁模型小鼠中 Aβ 的水平，增加了GLT-1的表达；rTMS 还增加了突触可塑性，减少了神经元丢失和凋亡的发生。而对老年小鼠，我们着重研究了 rTMS 对 AD 共病抑郁模型小鼠的炎症的治疗作用。免疫荧光染色结果显示，rTMS 能够显著减少 AD 伴抑郁模型小鼠海马小胶质细胞的水平和激活，rTMS 对海马星形胶质细胞活化无明显作用；ELISA结果显示 rTMS 能够降低 AD 伴抑郁小鼠海马促炎细胞因子 IL-6，IL-1β 和 TNF-α 的水平和可溶性 Aβ42 水平； western blot结果表明 rTMS 显著抑制 AD 伴抑郁小鼠 TLR4/NFκB/NLRP3 炎症通路的过度激活；同时，rTMS能够抑制海马神经元死亡和细胞凋亡。我们的结果表明，rTMS 能够有效改善AD 伴抑郁小鼠的抑郁样行为和认知功能，为 rTMS 的临床应用提供了新的实验依据。