经鼻吸入胰岛素对阿尔茨海默病的治疗作用及机制研究

The prevalence of Alzheimer’s disease (AD) is very high in eldly population. However, no treatment by far can stop or slow down the progression of the disease. In the process of exploring the pathogenesis of sporadic AD, deregulation of brain insulin signaling pathway in AD brain has gained the interests in this field. Insulin may turn out to be a very promising therapeutics to treat AD. Our previous studies show that intranasal insulin, bypassing blood-brain barrier and transporting insulin directly to the brain without affecting the periphery blood glucose level, can ameliorate propofol-induced hyperphosphorylation of tau in mouse brain and reduce the total Aβ40 level, indicating that enhancement of brain insulin signaling pathway can reduce Alzheimer’s-like pathologies. In this project, we plan to employ intranasal delivery of insulin to familial AD and sporadic AD mouse models, and study the effect of insulin on cognition and AD pathologies, and the underlying mechanisms. This will provide a solid theoretical basis for the clinical studies with intranasal insulin in the future, which is a quite viable way to treat AD.

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）在老年群体中具有相当高的发病率，但是目前尚无有效的治疗方法可以阻止或者延缓疾病的进展。在探索散发性AD的发病机理的过程中，AD脑内胰岛素信号通路异常在近几年获得关注并得到证实。胰岛素治疗很可能成为AD治疗的新手段。我们前期研究，采用不影响外周血糖，避开血脑屏障，使胰岛素直接进入脑内的方式——经鼻吸入胰岛素，发现胰岛素可以减轻丙泊酚所诱导的小鼠脑内tau的过度磷酸化，减少Aβ40的总量,表明了增强脑内胰岛素信号通路可能改善AD样病理改变。因此，本项目拟采用家族性AD与散发性AD的小鼠模型，通过经鼻吸入胰岛素的方式，探讨胰岛素对AD认知功能及其病理的影响，并深入研究其中的分子机制，为进一步开展后期临床试验提供坚实的理论依据，为AD治疗提供一种新的，切实可行的方法。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）在老年群体中具有相当高的发病率，但是目前尚无有效的治疗方法可以阻止或者延缓疾病的进展。在探索散发性AD的发病机理的过程中，AD脑内胰岛素信号通路异常在近几年获得关注并得到证实。胰岛素治疗很可能成为AD治疗的新手段。我们采用家族性和散发性AD动物模型，即APP/PS1小鼠和ICV-STZ大鼠，给予经鼻吸入胰岛素。我们发现，经鼻吸入胰岛素可以显著改善APP/PS1小鼠和ICV-STZ大鼠的空间学习和记忆损伤。经鼻吸入胰岛素减轻了APP/PS1小鼠脑内β淀粉样斑块的沉积，可能与促进了APP向非产Aβ途径剪切有关。经鼻吸入胰岛素减轻了ICV-STZ大鼠脑内的tau的过度磷酸化，可能与减轻了脑内tau激酶的活性有关。经鼻吸入胰岛素还显著减轻APP/PS1小鼠和ICV-STZ大鼠脑内的胶质激活，增加了海马新生神经元的生成，增加了海马糖代谢水平。综上，经鼻吸入胰岛素可以显著改善AD病理，改善认知功能损伤，可能成为治疗的一个有效，安全的方式。