含有[4.4.1]-桥环结构甾体天然产物cyclocitrinols的仿生合成

In recent years a large number of steroid natural products with rearranged skeleton have been discovered. Due to their unique and novel structures as well as the need to investigate their potent biological activities, more and more organic synthetic chemists have paid attention to the synthetic study on this class of steroid molecules. Cyclocitrinols, isolated from the secondary metabolites of Penicillium citrinum, are a class of C25 steroid natural products with bridged [4.4.1]-A,B ring structures. They are shown to possess important biological activities, such as inducing the production of cAMP at low concentrations. It’s of great significance to intensively study the structure-activity relationship of this family of natural products, in order to understand the regeneration mechanism of neurons and search for the treatment of neurological disorders. This project is designed to develop efficient methods for the synthesis of C25 steroid natural products cyclocitrinols and their analogues via biomimetic and divergent strategies. The key scientific problems that would be dealt with in this project include the selective C-H bond functionalization, C-C bond reorganization, etc. with the goal of converting the steroid’s normal decalin A/B ring structure to the bridged [4.4.1] ring structure. In addition, this project is aimed to provide sufficient synthetic sample for the biological activity study of this class of natural products.

近年来许多具有重排骨架结构的甾体天然产物被相继发现，因其化学结构独特、新颖以及对其潜在生理活性研究需求使越来越多的有机合成化学家关注这类甾体分子的合成研究。天然产物cyclocitrinols是从橘青霉真菌的次级代谢产物中分离得到的一类A/B环为[4.4.1]-桥环结构的C25甾体天然产物，具有在低浓度下刺激环腺苷酸（cAMP）产生等重要生物活性，深入研究此类天然产物的构效关系对于理解神经细胞的再生机制和探索神经受损相关病症的治疗方法具有重要意义。本项目旨在以C25甾体天然产物 cyclocitrinols及类似物为合成目标，围绕C-H官能团化反应及C-C键重组等科学问题探索如何高效地将普通甾体分子A/B环十氢萘环结构转化为[4.4.1]-桥环结构，通过仿生、发散性合成策略发展cyclocitrinols甾体天然产物及其类似物的高效合成方法，为这类天然产物的生物活性研究提供足够的合成样品。

天然产物cyclocitrinols是从橘青霉真菌的次级代谢产物中分离得到的一类A/B环为[4.4.1]-桥环结构的C25甾体天然产物，具有在低浓度下刺激环腺苷酸（cAMP）产生等重要生物活性，深入研究此类天然产物的构效关系对于理解神经细胞的再生机制和探索神经受损相关病症的治疗方法具有重要意义。本项目旨在以C25甾体天然产物 cyclocitrinols及类似物为合成目标，围绕C-H官能团化反应及C-C键重组等科学问题探索如何高效地将普通甾体分子A/B环十氢萘环结构转化为[4.4.1]-桥环结构，通过仿生、发散性合成策略发展cyclocitrinols甾体天然产物及其类似物的高效合成方法，为这类天然产物的生物活性研究提供足够的合成样品。.本项目中我们以孕烯醇酮为原料经过10-12步反应完成了十个cyclocitrinols家族天然产物的发散式合成。我们首先利用C6β-OH导向的Suárez远程自由基C-H官能团化反应实现了C19-甲基的选择性氧化，进而通过烯丙基溴代反应完成了C7-硫醚中间体的制备。该C7-烯丙基硫醚经过氧化和亚砜的顺式热消除反应可以顺利得到C5,C7-双烯中间体，后者不稳定发生环丙烷化和氧化反应得到环丙烷烯酮中间体，然而后续的仿生环丙烷开环反应以制备天然产物骨架却没有成功。另一方面，我们发现该C5,C7-双烯中间体在高温条件下可以发生预期的仿生串联重排反应，如此实现了天然产物中双环[4.4.1]骨架结构的区域选择性制备。然后我们通过三烯中间体的硼氢化-氧化和“一锅”Jones氧化便以总计9步反应完成了天然产物核心骨架的克级规模制备。最后，基于碳负离子对C20-羰基的立体选择性加成反应以及烯丙醇的选择性1,3-转位反应，我们以1-3步反应引入了天然产物的侧链，完成了cyclocitrinols家族中十个天然产物的发散式合成。.该项目的成功实施为天然产物合成中两个核心的科学问题，即官能团的选择性引入和骨架的可控重排提供了新方法，为天然产物的精准合成提供了新思路。作为该家族天然产物的首次仿生合成，该合成工作也为这类天然产物的生源合成假设提供了实验支持。