叶酸和维生素B12在砷致认知功能损伤中的保护作用及机制研究

Water-borne endemic arsenicosis is a global public health issue, but also one of the endemic disease with important prevention and control in China. High arsenic exposure would damage to other organs befor skin lesions, including the central nervous system.In previous studies, applicants found that the serum homocysteine (Hcy) levels of high arsenic exposure groups increased significantly and casused cognitive impairment , furthermore , the rat model found that the serum folate and Vitamin B12 of high arsenic expoure groups reduced significantly in addition to elevated Hcy levels.On this basis, we propose a scientific hypothesis as followings : arsenic can increase the Hcy levels of body in the process of methylation, and possibly through mitochondrial pathway, death receptor pathway and endoplasmic reticulum pathways mediated apoptosis. Folic acid and VitB12 can reduce serum Hcy levels and weaken neurotoxicity , thereby blocking or mitigate neurological damage and nerve cells triggered by arsenic.The present study will prove the above hypothesis , through cross-sectional survey,cohort study, experimental epidemiology investigation , and combined with the in vitro and in vivo experiments.It is very important to clarify the mechanism of arsenic-induced cognitive impairment , and this study may provide a new theory for the prevention and control of arsenic poisoning in future.

饮水型地方性砷中毒是一种全球性的公共卫生问题，也是我国重点防治的地方病之一。高砷暴露在导致机体皮肤损害之前，即可引起引起多个器官系统的损伤，其中中枢神经系统是主要靶器官之一。申请者在以往的研究中发现，高水砷暴露人群血清Hcy水平显著增高，认知功能出现不同程度的损伤；在砷染毒大鼠模型中，除Hcy水平升高外，还发现高砷暴露组大鼠血清中叶酸和VitB12含量明显降低。在此基础上，提出以下科学假设：在砷的甲基化代谢过程中，机体产生过量的Hcy，并可能通过线粒体通路、死亡受体通路及内质网通路介导神经细胞凋亡，叶酸和VitB12可以降低血清Hcy水平，减弱神经毒性作用，从而阻断或减轻上述途径所引发的砷致神经系统损伤及神经细胞的凋亡。本研究拟通过现场流行病学调查、前瞻性研究以及体外实验、体内实验来证明上述假设。这对于阐明砷致认知功能损伤机制具有重要意义，将为砷的防治提供新的科学依据。

饮水型地方性砷中毒是一种全球性的公共卫生问题。高砷暴露在导致机体皮肤损害之前，即可引起引起多个器官系统的损伤，其中中枢神经系统是主要靶器官之一。本研究通过现场流行病学调查、叶酸和维生素B12干预的前瞻性研究探讨了叶酸和维生素B12在砷致人群认知功能损伤中的保护作用，并通过建立动物模型和体外细胞培养等实验技术探索叶酸和维生素B12与砷致神经系统损伤之间的关系及作用机制。本研究取得的主要成果如下：.1.饮水型砷暴露可导致人群认知功能损伤，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平升高；.2.叶酸和维生素B12联合干预砷暴露人群后，血清中Hcy水平降低、叶酸和维生素B12水平升高；.3.砷可以诱导人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）出现线粒体、内质网等细胞器肿胀变性、染色质凝集、核膜断裂和核固缩等现象，导致细胞凋亡率显著升高；叶酸和维生素B12分别及联合干预能够抑制SH-SY5Y细胞凋亡；.4.砷能够引起SH-SY5Y细胞内外Hcy表达升高，叶酸和维生素B12联合干预后可有效降低细胞内外Hcy水平；.5.砷可能通过激活Bcl-2-Bax-Caspase3线粒体通路和GRP78-CHOP-Caspase12内质网应激通路激发凋亡级联反应；叶酸和维生素B12干预能够通过调节上述通路拮抗砷诱导的SH-SY5Y细胞凋亡，发挥神经系统保护作用；.6.砷暴露可导致大鼠学习和记忆能力受损，脑组织发生病理改变以及超微结构改变，引起神经细胞凋亡；.7.叶酸和维生素B12联合干预可提高砷暴露大鼠的学习记忆能力，改善砷暴露大鼠脑组织的病理改变和超微结构改变；.8.叶酸和维生素B12单独或联合干预砷染毒大鼠均可降低大鼠血清总砷含量；二者联合干预可降低脑组织中砷含量；二者联合干预可能通过调控线粒体凋亡通路和内质网应激凋亡通路发挥抑制神经细胞凋亡的作用。