BMP-9改善胰岛素敏感性的机制研究

Insulin resistance (IR) is the common pathophysiological basis of type 2 diabetes (T2DM) and a variety of metabolic diseases. However, the mechanism of its occurrence is still unclear. Bone morphogenetic protein9 (BMP9) is One of the family members of the BMPs. Our previous studies in human and animal have found that BMP-9 is related to IR and T2DM. The aim of this study is to construct BMP-9 knockout (BMP-9 KO) and overexpressing (BMP-9-Tg) mice, which is fed by high-fat diet (combined genetic and environmental factors), create a mouse model with IR phenotype. By using the extended insulin clamp technique and glucose kinetics, we’ll study of the effects of the BMP-9 expression on glucose metabolism and insulin signal system in cell and in vivo. We will focus on our attention about how BMP-9 combines with the receptor into the liver cells to play a role and to find its functional domain. The changes and possible mechanisms of glycometabolism disorder and insulin signal regulation network are preliminarily outlined under specific conditions of BMP-9 gene deficiency or over expression and environmental factors. It provides valuable data and data for finding the molecular biological targets of IR.

胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病（T2DM）及多种代谢性疾病发生的共同病理生理基础。然而其发生机制目前仍不清楚。骨形成蛋白-9 （BMP-9）是BMPs家族的成员之一。我们前期在人及动物研究中发现BMP-9与IR和T2DM有关。本课题拟深入研究BMP-9在IR发生和发展中的作用极其分子机制，并探讨其能否成为T2DM治疗的靶标。本研究拟构建BMP-9 基因敲除（BMP-9 KO）和过表达（BMP-9-Tg）小鼠，给予高脂饲养，着力打造遗传和环境因素共同作用，具IR表型的小鼠模型。利用扩展胰岛素钳夹术和糖动力学研究，在体内及细胞水平深入研究BMP-9表达模式改变对糖代谢及胰岛素信号系统的影响，重点探讨BMP-9如何与受体结合进入肝细胞发挥作用，并寻找其功能域。初步勾勒出在BMP-9基因缺陷或过表达和环境因素共同作用的特定条件下，糖代谢紊乱和胰岛素信号调控网络的变化及可能的机制。

BMP9 (Growth & Differentiation Factor 2，GDF2)最初由小鼠胎肝克隆获得，主要表达于肝脏，曾一度被认为主要由肝组织间细胞(包括内皮细胞、肝胆管内皮细胞、肝星状细胞及Kupffer细胞等) 分泌及释放；新近发现BMP9也可由肝实质细胞表达与分泌。BMP9在维持机体的糖代谢稳态中发挥着重要的作用。前期在人及动物研究中发现BMP-9与IR和T2DM有关。然而，BMP9如何调节机体糖、脂代谢及胰岛素敏感性尚缺乏系统性研究，且对于其调控机制仍不明确。课题组研究了BMP-9在糖脂代谢中的作用，发现BMP9改善了胰岛素水平体内和体内的敏感性及体内脂质累积，主要是通过抑制肝细胞凋亡的糖异生和抑制脂质合成代谢。我们认为BMP9可能是体内重要的代谢调节因子。我们进一步探索中枢下丘脑（ICV）过表达BMP9影响肝脏糖代谢的机制并对其进行验证。通过激活下丘脑中的mTOR/PI3K/Akt通路，深入了解中枢BMP9改善肝脏葡萄糖代谢和IR的潜在机制。我们发现中枢BMP9改善了HFD喂养小鼠的肝脏胰岛素抵抗（IR）并抑制了肝脏葡萄糖的产生。随后，我们进行了以聚乙烯亚胺（PEI）为基础的核壳纳米颗粒（PCNs）为基因载体在胰岛素抵抗的动物模型中转染shBMP-9的研究。发现聚乙烯亚胺（PEI）-基于核壳结构的纳米颗粒可以作为有效、安全的基因传递的纳米载体。我们也对中国人群循环BMP9与冠心病和高血压的关系也进行了探索。