肠nesfatin-1通过“肠-肝-脑”轴对机体脂-糖代谢的调节作用

Recently, the gut was the first of defense against excess energy and metabolic abnormality caused a lot of attention. But, it is unknown whether the gut derived peptide hormone is mediated through a gut-brain - liver neuronal network to control glucose homeostasis in vivo. Nesfatin-1, as a peptide hormone, associated with obesity and energy metabolism. Recently discovered, nesfatin-1 has a lot of secretion in gastrointestinal endocrine cells. It is indicate that gastrointestinal tract nesfatin-1 may be involved metabolic regulation。Our preliminary experimental research found that intestinal Nesfatin-1 signals can improve peripheral insulin resistance. In this study, the effects of nesfatin-1 on glucose kinetics will be assessed by association intraduodenal infusions and euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies based on three tracer-dilution methodologies as well as molecular biology methods. On that basis, the possible signal transduction pathway and molecular mechanism of nesfatin-1 on lipid and glucose metabolism will be also comprehensive assessed. This project will highlight a previously unappreciated role of duodenal nesfatin-1 signaling and "gut brain liver" axis signal in regulation mechanism of signal transduction。

近年来，肠道被发现作为机体抵抗能量过剩和代谢失衡的第一道防线而备受关注，但其信号在“肠-脑-肝”之间的转导及脂糖代谢的调节机制，目前并不清楚。nesfatin-1是一个与肥胖和能量代谢有关的肽类激素， 新近发现nesfatin-1在胃肠道内分泌细胞中有大量的分泌，提示胃肠道nesfatin-1有可能参与机体的代谢调控过程。课题组前期实验发现肠源Nesfatin-1信号能改善机体肝胰岛素抵抗。因此本项目拟将十二指肠导管植入灌流术、中枢第三脑室微量给药系统和扩展胰岛素钳夹术相结合,并利用3-3H葡萄糖、2-脱氧-3H葡萄糖和14C乳酸盐三种示踪技术及分子生物学方法，探讨肠nesfatin-1信号变化对机体糖动力学的影响。在此基础上，全面评价nesfatin-1对机体脂糖代谢的可能信号转导通路及分子机制。本课题的实施有助于全面解读肠源肽类激素及“肠-脑-肝”轴信号转导的调节机制具有极为重要的意义

Nesfatin-1是一个的肽类激素，可能与肥胖和能量代谢有关,nesfatin-1在胃肠道的胃黏膜泌酸腺下的内分泌细胞中有大量的分泌，提示胃肠道nesfatin-1的分泌受营养状态的影响；而nesfatin-1可能参与胃肠功能的生理调节, 并调控机体胰岛素敏感性。鉴于nesfatin-1在抑制摄食和能量平衡方面的作用已受到公认，但其具体作用机制尚未完全阐明。我们拟构建大鼠肠道灌注模型，并利用我们建立的下丘脑核团微量给药系统和扩展胰腺-正葡萄糖钳夹术全面观察在肠nesfatin-1信号改变对肝脏糖-脂代谢的影响。我们研究了肠Nesfatin-1的增加是否影响十二指肠营养敏感性和肝糖产生(HGP)，并试图阐明其潜在的分子机制。 我们发现NUCB2基因敲除大鼠肠道内注射Nesfatin-1可降低HGP，与循环胰岛素水平的变化无关。 此外，我们还观察到十二指肠Nesfatin-1与肠道黑素皮质素-4受体结合，从而激活AMP激活的蛋白激酶信号通路，增加肠道胰高血糖素样肽-1的分泌，促进胰高血糖素样肽-1与其受体的结合。 最后，HGP通过肠-脑-肝神经回路减少。总之，我们的结果突出了靶向十二指肠Nesfatin-1对改善肥胖和胰岛素抵抗人群胰岛素敏感性和糖代谢的重要性。我们还发现中枢输注Nesfatin-1可对普食及高脂喂养大鼠组内VLDL-TG无明显的影响，但其可明显减少高脂喂养大鼠肝脏甘油三酯含量，并通过降低肝脏脂肪酸的从头合成基因Srebp1c，Fasn的表达，增加ACC的磷酸化进而改善脂肪肝，中枢nesfatin通过肝脏迷走神经介导发挥对肝脏脂代谢的调控。还发现中枢nesfatin-1主要通过减少高脂喂养NUCB2 KO大鼠的下丘脑的内质网应激及炎症信号发挥其对肝脏脂代谢的调控。这也将为治疗胰岛素抵抗或2型糖尿病患者提供新的药物靶点。