ICOS调节Treg增殖及功能机制及其在抗肿瘤免疫治疗中的作用

ICOS is a key regulator for Tregs function. ICOS+Tregs are resistant to death and have more powerful immune-inhibitory function, which correlated tightly with tumor. But the molecular mechanism underlying the action of ICOS promotes Tregs proliferation and function is still unknown. Our previous studies show that there are increased ICOS+Tregs infiltration in tumor tissue samples. ICOS activation result in the inhibition of Ras and Erk, but the Akt is activated by ICOS. In this project, we propose and test a new mechanism of ICOS regulation on Tregs function: (1) ICOS can not activate Rs-Erk-AP1 signal because of its failure to recruit Grb2. Therefore, the Fox3p/NFAT is dominated and the Tregs function is promoted after ICOS signal in Treg cells. (2) ICOS could induce anti-apoptotic effect by activation of PI3K-Akt, so as to promote the proliferation of Tregs. Besides, the mouse prostate cancer model will be used to study the antitumor immune activity by combination of ICOS+Tregs inhibition with tumor vaccine.

ICOS是近期发现的调控Treg细胞功能的重要分子。ICOS+Tregs具有增殖快、免疫抑制功能强的特点，且与肿瘤的发生密切相关。但ICOS促进Treg细胞功能及增殖的分子机制尚未阐明。课题组前期研究显示：肿瘤局部侵润Tregs大多为ICOS+Tregs；ICOS信号可抑制Ras、Erk的活化，但会活化Akt。本项目在前期结果基础上，拟以小鼠Treg细胞为研究对象，提出并验证ICOS 调控Tregs功能的新机制：（1）ICOS由于不能结合Grb2，抑制了Ras-Erk-AP1的活化，保证了Tregs细胞中 Foxp3/NFAT的优势地位，从而促进Tregs功能；（2）ICOS通过活化PI3K-Akt通路，抵抗凋亡，从而促进ICOS+Tregs细胞的存活。体内实验拟以小鼠前列腺癌为模型，通过特异性抑制ICOS+Tregs联合肿瘤细胞疫苗，研究其对肿瘤免疫的影响，为肿瘤的生物治疗提供新的策略。

背景:按照研究计划项目以小鼠Treg细胞为研究对象，探讨了ICOS调节Treg细胞功能、介导Treg细胞抵抗凋亡的分子机制。以小鼠前列腺癌为模型，通过ICOS抗体特异性封闭ICOS+Treg细胞，探讨抑制ICOS+Tregs能增强肿瘤细胞疫苗的抗肿瘤作用。完成了项目研究计划，获得了预期结果。在此基础之上进一步探索研究了NCTD与Treg细胞及抗肿瘤治疗的关系，阻断PD-1/PD-L1信号联合疫苗的抗肿瘤研究以及MCM7与肿瘤细胞有丝分裂的关系。①ICOS调节Treg细胞功能、介导Treg细胞抗凋亡的分子机制。通过研究RasGRP1-Ras-Erk1/2-AP1通路的活化，阐明了ICOS调控Treg细胞功能的机制；通过研究PI3K-Akt通路的活化，阐明了ICOS抵抗Treg细胞凋亡的机制。②抑制ICOS+Tregs联合肿瘤细胞疫苗抗肿瘤研究，通过ICOS封闭性抗体抑制Treg细胞中ICOS信号传递，证实了ICOS封闭性抗体能克服疫苗诱导的负向免疫反应，从而提高疫苗的抗肿瘤效果。③我们完成项目研究内容基础之上，还研究了NCTD与Treg细胞及抗肿瘤治疗的关系。体外实验证实了NCTD能抑制Treg细胞增殖和诱导其凋亡，通过研究PI3K-AKT-FOXO1通路的活化，阐明NCTD诱导Treg细胞凋亡的相关机制。体内实验证实了NCTD能提高肿瘤细胞疫苗的抗肿瘤效果。除此之外，还研究阻断PD-1/PD-L1信号联合疫苗的抗肿瘤研究。证实了PD-1封闭性抗体下调肿瘤侵润的CD8+T细胞上的PD-1的表达，减少了T细胞的凋亡，从而提高了疫苗的疗效。另外，我们还研究了MCM7与肿瘤细胞有丝分裂的关系。发现在有丝分裂中期干扰MCM7主要通过抑制CDK1活性，促进Cohesin/RAD21水解，促进姐妹染色体分离，从而促进肿瘤细胞的有丝分裂退出。这些结果提示抑制免疫靶点在肿瘤治疗中具有非常重要的作用，非常值得进一步研究。