小鼠卵巢癌及血吸虫病应用新型染料木素磺酸酯前药的疗效及机制研究

研究假说：染料木素分子上引入药动团磺酸酯基提高生物利用度从而改善对卵巢癌与血吸虫病的疗效。.染料木素具有抗癌、类雌激素、驱虫等多种药理作用，但由于其体内生物利用度低导致难以在临床上有效使用。因此，提高此类成分的生物利用度对其临床应用具有重要意义。本研究根据染料木素的传递特性，利用前药原理设计合成染料木素磺酸酯前药, 通过对前药的吸收和代谢机制以及体内药代动力学方法筛选具有高生物利用度的前药，对筛选的前药利用移植人卵巢癌裸鼠模型与血吸虫病肝纤维化小鼠模型评价其治疗效果。目前对天然产物的前药修饰主要停留在修饰物的制备与细胞药效层面，而对影响前药活性的关键因素-吸收机制与生物利用度研究不够。本研究根据实验结果，阐释磺酸酯基的引入对染料木素体内吸收与转运机制的影响, 以及对其生物利用度和生物活性的影响规律，进而从更深层次上阐明药动团的引入与生物利用度及活性的关系，揭示多羟基黄酮的前药药理机制。

为了优化染料木素的药物动力学性质，提高口服生物利用度和药效，以染料木素为先导化合物设计并成功合成了未见文献报道的黄酮磺酸酯2个系列共18个化合物。所有的新化合物均经1HNMR、MS、IR及元素分析确证，并报道了其中三个衍生物：化合物4、9、12的晶体结构。晶体结构表明：每个化合物的中S均处于不规则四面体的中间。化合物分子内存在π-π stacking作用，通过分子间氢键而稳定。.经大鼠体内代谢表明，合成的18个新的染料木素磺酸酯衍生物有4个为染料木素前药，分别为2，3，5，8 四个化合物。.在对选定化合物2、3、5、8的前药研究中，发现4个化合物的脂溶性与水溶性均有显著的提高，化合物表观脂水分配系数LogP符合“规则-5”。化合物2、3的水解反应符合假一级反应。根据前药研究结果结合软件ChemAxond的计算结果发现：染料木素磺酸酯化修饰后，其影响药物动力学性质的一些理化特征得以优化。.Cao-2细胞吸收实验中，前药2的最终吸收量提高到71.55%，表明染料木素衍生物2更容易被Cao-2细胞吸收，可能是与其修饰后提高的脂溶性有关。P-糖蛋白参与药物外排作用, 导致了2在Caco-2单层膜细胞上转运的具有方向性，前药2的吸收以被动扩散为主。.染料木素前药2、3、5、8的相对生物利用度分别为：198.6%、110.9%、159.2%和253.8%，均超过100%。说明通过对染料木素羟基的结构修饰来优化药物动力学性质、阻断首过代谢从而提高口服生物利用度的思路得到证实。.小鼠感染血吸虫病后，出现较大范围的肉芽肿面积，经过前药2治疗后，有不同程度的降低，其中低剂量组降低到23.2%。表明经过修饰后，药物对小鼠血吸虫引起的肉芽肿的抑制作用明显提高。裸小鼠经前药2口服灌胃给药10、20、40 mg/kg的相对肿瘤增殖率T/C值分别为93.41、81.97、57.84，具有一定的抗卵巢癌作用。.前药2结构上在染料木素的7-上引入苯磺酸酯基，封闭了1个羟基，结构上的改变，分子量增大，熔点大幅度降低，水溶性与脂溶性大幅度增加，脂水分配系数LgP、药物的亲水亲油平衡值HLB，PSA， Pka, H-Bond 受体均增加。前药2更容易被细胞吸收，吸收量提高，证实了2的药学性质的优化，改善了药物的吸收传递性质。相对口服生物利用度达到198.6%。相对于原药，前药2对小鼠血吸虫引起的肉芽肿的抑