LPS/TLR4信号通路乙酰化活化模式机制及其在感染性疾病和天然免疫反应中的作用

当前涉及LPS/TLR4信号通路与宿主免疫防御反应和炎症相关性疾病的研究为数不少，但TLR4是如何被激活的这一关键问题尚未解答。我们的研究发现，乙酰化修饰在TLR4及其下游信号通路活化中扮演重要角色，提出LPS/TLR4信号通路乙酰化活化作用模式假说。本项目拟在此工作基础上，利用点突变、质谱分析、能量共振转移和晶体结构分析等技术深入探讨LPS/TLR4信号通路乙酰化活化作用模式的结构基础和调控机制，明确组蛋白乙酰转移酶CBP/p300在LPS/TLR4信号通路活化中的作用及其核转运机制，确定CBP/p300介导的乙酰化在TLR4信号通路活化中的关键作用。如上述问题得以初步阐明，拟建立TLR4乙酰化缺陷的转基因小鼠模型，复制败血症动物模型，整体水平探讨LPS/TLR4信号通路乙酰化活化在感染性疾病和天然免疫防御反应中的意义，为感染性和炎症相关性疾病提供新的治疗方向和依据。

当前涉及LPS/TLR4信号通路与宿主免疫防御反应和炎症相关性疾病的研究为数不少，但TLR4是如何被激活的这一关键问题尚未解答。我们初步的研究发现，乙酰化修饰在TLR4及其下游信号通路活化中扮演重要角色，提出LPS/TLR4信号通路乙酰化活化作用模式假说。为验证该假说，本项目从LPS/TLR4信号通路乙酰化活化模式的结构基础及其调控机制、乙酰转移酶CBP/p300在LPS/TLR4信号通路中的作用及其核转运机制以及TLR4乙酰化修饰在感染性疾病和天然免疫防御反应中的作用方面开展研究，证实LPS/TLR4信号通路乙酰化活化作用模式，为感染性和炎症相关性疾病提供新的治疗方向和依据。