槲皮素的天然糖苷-异槲皮苷对脑缺血损伤的保护作用及机制研究

The clinical treatment of acute cerebral ischemia is limited for the lack of neuroprotective drugs and the short therapeutic window. Quercetin has neuroprotective effect, but it is difficult to be used in clinic for its aglycone form with low bioavailability in vivo. The combination of quercetin and glycosyl makes better bioavailability for quercetin. So, searching for neuroprotective drugs from quercetin glycoside derivatives is a promising route. In the previous work, we examined the neuroprotective effects of twenty-four quercetin glycosides selected from natural quercetin glycoside derivatives in primary culture of rat neurons after oxygen and glucose deprivation (OGD) model and rat middle cerebral artery occlusion (MCAO) model of cerebral ischemia. The results showed that isoquercetin had significant neuroprotective effects. Therefore, this project will further study the effect of isoquercetin on therapeutic window for cerebral ischemia, and then, reveal the material basis of the neuroprotective effects of isoquercetin by analyzing isoquercetin and its metabolites in the brain. Moreover, we will study the effects of isoquercetin treatment on regulation of C5aR and its downstream MAPK signaling pathway to reveal the mechanisms of neuroprotective effects. This project will promote the application of isoquercetin in clinical prevention and treatment for cerebral ischemia, and provide new ideas for the development of neuroprotective drugs.

临床神经保护药物的缺乏及狭窄的治疗时间窗导致急性脑缺血的治疗受限。槲皮素具有良好的神经保护作用，但生物利用度低，至今难以在临床应用。与糖基的结合大大加强了槲皮素的生物利用度，因此，从槲皮素的糖苷衍生物中寻找神经保护药物应用于脑缺血治疗是可行途径。前期我们利用大鼠原代神经元氧糖剥夺及大鼠大脑中动脉栓塞脑缺血模型筛选了24个天然槲皮素糖苷的神经保护作用，结果表明，异槲皮苷具有显著的神经保护作用。本项目拟进一步探讨异槲皮苷对脑缺血治疗时间窗的影响；分析脑内异槲皮苷及代谢产物，明确异槲皮苷脑内发挥神经保护作用的物质基础；通过研究异槲皮苷对C5aR及下游MAPK相关信号通路的调控，以期阐明其神经保护作用的分子机制。本项研究将推动异槲皮苷在临床脑缺血疾病防治方面的应用，并且为神经保护药物的开发提供新思路。

临床神经保护药物的缺乏及狭窄的治疗时间窗导致急性脑缺血的治疗受限。槲皮素具有良好的神经保护作用，但生物利用度低，至今难以在临床应用。与糖基的结合大大加强了槲皮素的生物利用度，因此，从槲皮素的糖苷衍生物中寻找神经保护药物应用于脑缺血治疗是可行途径。前期我们利用大鼠原代神经元氧糖剥夺及大鼠大脑中动脉栓塞脑缺血模型对24个天然槲皮素糖苷进行了筛选，结果表明，异槲皮苷具有显著的神经保护作用。本项目通过大鼠脑缺血再灌注（MCAO/R）模型，研究异槲皮苷对脑缺血损伤的修复作用，结合细胞氧糖剥夺再灌注（OGD/R）模型，发现并确认异槲皮苷对大鼠脑缺血损伤的修复作用，异槲皮苷能够显著抑制脑缺血后大脑的炎症反应。进一步的机制研究表明，异槲皮苷通过C5aR1和TLR4通路发挥抗炎抗凋亡作用。并围绕C5aR1这个关键分子靶点展开了一系列验证研究。本项研究将推动异槲皮苷在临床脑缺血疾病防治方面的应用，并且为神经保护药物的开发提供新思路。