可见光激活四价铂抗癌前药的设计合成以及抗肿瘤活性研究

Chemotherapy is one of the effective ways to cure cancer in the clinic. However, anticancer drugs including cisplatin lack cancer cell selectivity, resulting in significant toxic side effect. Controllable activation of anticancer prodrugs inside cancer cells will lead to increased tolerant dose in human together with reduced side effects. Our team has extensive experience in the design, synthesis, and biological evaluation of Pt(IV) anticancer prodrugs. By utilizing the advantages of Pt(IV) prodrugs including stability outside cancer cells and reduced toxicity, we synthesized a couple of dual-targeting and multi-targeting Pt(IV) prodrugs to conquer cisplatin resistance. In this project, we aim to develop a series of visible light-activatable Pt(IV) anticancer prodrugs based on the structure of platinum drugs in the clinic. Our prodrugs have the advantages of visible light activation and broader applications in the body. We will study the stability, photoactivation property, antitumor effect, and action mechanism. This project will enrich the family of light-activatable platinum compounds. Our complexes are also promising to be further developed into pre-clinical trials as low-toxic and highly-efficient anticancer prodrugs with controllable activation property.

化疗是治愈癌症的有效手段之一。然而，包括顺铂在内的抗癌药缺乏癌细胞选择性，造成了较大的毒副作用。抗癌药在癌细胞中的可控活化将在提高人体对药物耐受剂量的同时降低传统抗癌药物所带来的毒副作用。申请人前期在四价铂抗癌前药的设计、合成及生物评测方面积累了一定的经验，利用四价铂前药癌细胞外稳定性高、毒性低、在癌细胞内能够选择性活化的优点，合成了能够有效降低耐药性的双靶点和多靶点四价铂抗癌前药及复合物。本项目拟在临床铂类用药的基础上发展一系列可见光激活的四价铂前药，以解决现有铂类抗癌药毒副作用高以及现有紫外光激活四价铂前药激发波长短、生物体内应用狭窄的问题。通过体外及体内实验研究其稳定性、光活化性质、抗肿瘤活性、以及抗肿瘤作用机制。这将有助于扩宽设计可见光激活铂类前药的思路，明确抗肿瘤活性和作用机制，为发展低毒高效的可控活化的抗癌前药到临床前期奠定基础。

本项目主要研究了可见光激活四价铂前药的合成及生物评测，包括红光可控激活的四价铂前药的合成与生物评测、光笼型细胞核靶向的四价铂前药的合成与抗肿瘤活性和机制研究、可由绿光有效激活的四价卡铂抗肿瘤前药、优化四价铂类抗癌前药的轴向基团以促进其光激活、内建光控开关的四价铂抗肿前药的合成与抗肿瘤活性和机制研究、红细胞递送的光控活化纳米铂药物用于增强抗肿瘤疗效并且激活免疫系统相应的研究。此外，还进行了新型四价铂前药的合成及测试，包括靶向促黄体激素释放激素受体阳性肿瘤细胞的四价铂前药的合成与生物评测、含有PARP-1抑制剂的四价铂先导化合物的合成，抗癌活性与机制研究、轴向含有氨基甲酸酯的四价铂前药与其羧酸类似物的稳定性，还原性和细胞毒性的比较、含有轴向卤原子的不对成四价铂前药的水解稳定性研究、探究不同碳酸酯配体对四价铂前药稳定性和还原性的影响、一种铂类荧光增强型探针用于实时监测四价铂类前药的还原、合成，以及表征一个单三氟甲基配位的高反应性四价铂及其细胞毒性测试。在此，进行了四价铂前药的靶向药物输送研究，包括利用自主装脂质纳米粒同时运载顺铂和XPF靶向调控siRNA以降低肺癌治疗的耐药性、以及红细胞递送四价铂前药以提高铂类抗癌药的肿瘤聚集量与抗癌效果。本项目由扩展了铂类前药包括可见光激活铂类前药的类型，明确了其抗肿瘤活性和作用机制，为发展低毒高效的可控活化的抗癌前药到临床前期奠定了基础。