新型的双重应激靶向G-四链体DNA前药：药根碱水溶性抗肿瘤铂(II)配合物

In order to improve the serious side-effect, low bioavailability and resistence of platinum antitumor complex, jatrorrhizine base derivatives, which contain a natural active skeleton and have potential antitumor activity, are modified and then connected with ester functional group (eg. the amide bond), based on targeted prodrug principle and our previous research. Here we report a dual stimuli-responsive hybrid anticancer drug jatrorrhizine derivatives-platinum(II) complexes, which can be activated by hydrogen peroxide and acidic pH to release platinum(II) complexes and jatrorrhizine derivatives alkaloid G-quadruplex ligands as anticancer agents, respectively, in cancer cells. Consequently, these two G-quadruplex ligands act in a synergistic manner to amplify oxidative stress, leading to preferential killing of cancer cells in vitro and in vivo. By means of the optimization and design of these jatrorrhizine derivatives-platinum(II) complexes, utilization of various binding modes of platinum complexes interacting with G-quadruplex DNA we realize enhancing the interaction regulation and control of platinum(II) complexes and G-quadruplex DNA on molecular level. Finally, the novel water-soluble jatrorrhizine derivatives platinum(II) complexes ligands with high antitumor activity, low toxicity, high selectivity and specificity targeting G-quadruplex DNA will be obtained via the antitumor activity screening test and the physiological effects studies in vitro cytotoxicity and in vivo tumor growth inhibition activity.

为了改善抗肿瘤铂配合物的毒副作用大、生物利用度低和耐药性等问题，本项目拟在前期研究基础上，通过靶向性前药原理，以具有天然活性成分骨架和潜在抗肿瘤活性的中药活性成分药根碱衍生物为活性骨架，利用酯基（酰胺键）在肿瘤细胞微环境下释放的优势，将药根碱衍生物-铂(II)配合物设计成为一种能释放出活性铂(II)配合物和药根碱衍生物两种G-四链体配体的双重应激抗肿瘤药物，在一定浓度的过氧化氢介导下，以协同作用的方式增强了药物对肿瘤细胞的氧化应激能力，从而促进肿瘤细胞凋亡。通过铂(II)配合物的优化和设计，利用铂配合物与G-四链体DNA相互作用的多重结合模式，在分子水平上提高铂(II)配合物与G-四链体DNA的相互作用。通过体内外的抗肿瘤活性筛选和作用机制研究，最终获得以G-四链体为靶点的高抗肿瘤活性、低毒性、高选择性和特异性的新型金果榄中药活性成分药根碱水溶性金属抗肿瘤铂(II)配合物的药物释放前体。

为了改善抗肿瘤铂配合物的毒副作用大、生物利用度低和耐药性等问题，本研究完成广西金果榄中药成分药根碱和白叶藤碱的提取与分离，同时为了解决药物资源匮乏的问题，探索了药根碱、白叶藤碱的全合成方法，通过引入平面性和靶向活性成分香豆素、喹啉、三联吡啶等衍生物，合成出新型的药根碱和白叶藤碱类衍生物，经各种光谱确定它们的结构后，使之与铂盐反应，生成相应的铂(II)配合物；应用红外光谱、元素分析、紫外-可见光谱、质谱、高效液相色谱、核磁、X-射线单晶衍射、铂谱等多种分析手段确定60多种新型铂(II)配合物的结构、水溶性、稳定性和释放活性成分的能力。通过各种分子生物学手段研究目标铂配合物对肿瘤细胞的选择性，通过体内外抑制肿瘤实验，确定目标配合物的具体靶点（如向端粒酶、G-四链体、线粒体等），阐明配合物诱导肿瘤细胞调亡的机制。此外，研究铂类药物在肿瘤细胞微环境下，释放活性铂(II)配合物和药根碱衍生物的双重应激抗肿瘤药物，并研究其在一定浓度的过氧化氢介导下，以协同作用的方式增强了铂类药物对肿瘤细胞的氧化应激能力，从而促进肿瘤细胞凋亡。.研究成果发表相关研究论文SCI 收录35篇，其中一区论文10篇，获授权国家发明专利20项，获广西科技奖自然科学奖三等奖1项。