基于端粒保护机制的深海鱼油n-3多不饱和脂肪酸延缓衰老作用研究

Studies on the anti-aging effect of natural products and its mechanism always attract wide attention in the field of life sciences. This project will systematically study the anti-aging effect of n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA) of marine fish oil and their telomere protection mechanisms based on the achievement of chromosome telomere protection mechanism awarded by Nobel Prize in Physiology or Medicine. The specific aims are to: (i) study the effect of n-3 PUFA on the adjustment of in vivo redox status, regulation of telomerase activity and improvement of immune function in D-galactose-induced aging mice; (ii) investigate the protective effect of n-3 PUFA on telomere length and their regulative effect on mouse telomerase reverse transcriptase (mTERT), c-myc and p53 genes, and thus demonstrate the telomere protection mechanism of n-3 PUFA in aging mice; (iii) study the effect of n-3 PUFA on the expression of four telomerase deficient dependent specific proteins, and thus reveal the regulative mechanism for aging biomarkers in telomerase-deficient (mTerc-/-) mice. The outcomes of this project will significantly be benefit for: (i) establishing theoretical basis for anti-aging study based on telomere protection mechanism; (ii) expanding the use of marine functional food; (iii) facilitating the development and utilization of marine bioresources; and (iv) promoting national strategy of developing marine economy with science and technology.

天然产物延缓衰老的作用机制研究一直是生命科学领域的关注热点。本项目依托诺贝尔生理学或医学奖获奖成果- - 染色体的端粒保护机制为背景，旨在以深海鱼油n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）为对象，系统研究其延缓衰老的作用及端粒保护机制。采用D-半乳糖致衰老小鼠模型，研究n-3 PUFA调节体内氧化还原状态、调控端粒酶活性和提高机体免疫功能的作用；通过研究n-3 PUFA对端粒长度的保护作用，以及对小鼠端粒酶逆转录酶（mTERT）、c-myc和p53基因的调控作用，深入论证其端粒保护作用机制；采用端粒酶缺陷型（mTerc-/-）小鼠模型，通过研究n-3 PUFA对因端粒酶缺陷而分泌的四种特殊蛋白表达水平的影响，探索其对衰老预报因子的调控机制。相关成果为基于端粒保护机制的延缓衰老作用研究奠定理论基础，对拓展深海鱼油功能性食品的新用途，促进海洋生物资源的开发利用，以及推动国家"科技兴海"战略具有重要意义。

本项目依托诺贝尔生理学或医学奖获奖成果——端粒与衰老的科学背景，以深海鱼油n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）为对象，系统研究其延缓衰老的作用及端粒保护机制。结果表明，深海鱼油及PUFA单体均能调控D-半乳糖致衰小鼠体内氧化还原状态，可使肝脏超氧化物歧化酶(SOD)活力提高5%-50%，使心脏SOD活力提高20%-60%，其中混合鱼油还可使大脑SOD活力提高30%；可使血浆F2-异前列腺素(8-iso-PGF2)水平降低20%-80%；可使大脑丙二醛(MDA)水平降低16%-60%，以及单胺氧化酶(MAO)活力降低50%-90%；部分剂量组可提高肝脏和血清中过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力 (P<0.05)；但高、中剂量的PUFA单体却能显著增大肝脏MDA含量(P<0.05)，而高、低剂量的花生四烯酸(AA)单体还可使心脏MDA含量提高16%-71%。深海鱼油以及n-3 PUFA单体能使衰老模型诱导的肝脏端粒缩短程度降低16%-26%，而中剂量的深海鱼油可使睾丸端粒缩短程度降低25%。高剂量的混合鱼油与高、中剂量的DHA单体能抑制睾丸端粒酶逆转录酶(TERT)蛋白表达(P<0.05)；而低剂量的深海鱼油、DHA单体以及各剂量的AA单体可使模型小鼠睾丸TERT蛋白表达增加16%-54%。深海鱼油及PUFA单体均能降低衰老标志基因p53表达，且混合鱼油效果优于PUFA单体，n-3 PUFA效果优于n-6 PUFA (P<0.05)。深海鱼油及PUFA单体均能抑制c-myc表达，但PUFA单体效果优于混合鱼油 (P<0.05)。总之，深海鱼油及低剂量的PUFA单体均能调控衰老小鼠体内氧化还原状态，且深海鱼油效果优于PUFA单体；只有n-3 PUFA具有端粒保护作用，其效果与种类和剂量有关；n-3 PUFA对于TERT蛋白表达的调控存在双重性，n-6 PUFA则为促进效应。目前已成功构建端粒酶缺陷型小鼠（TERC-/-），为n-3 PUFA对衰老预测因子高表达途径的深入研究提供保障。本研究对拓展鱼油功能性食品的新用途，促进海洋生物资源开发利用有重要意义。本项目研究共发表SCI论文3篇，其中1篇IF=50.679，2篇IF=7.328，会议论文4篇，授权发明专利1项，项目负责人入选国家“万人计划”青年拔尖人才支持计划，获中国食品科技学会杰出青年奖。