n-3多不饱和脂肪酸体外和体内抗乳腺癌机理研究

乳腺癌是女性中常见的肿瘤，严重威胁着女性健康与生命。在20-25%乳腺癌中表皮生长因子受体2（ HER2）过表达，HER2过表达使病人预后差、复发时间短以及较低的生存率。因此抑制HER2的表达和HER2与HER3二聚体的形成是预防和治疗乳腺癌的关键。研究表明n-6脂肪酸有促癌作用，而n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）有抑癌作用，但n-3 PUFA在乳腺癌中的抗癌机理尚待阐明。本项目拟通过以HER2不同表达水平的乳腺癌细胞系SKBR3、BT474和MCF7为体外研究对象，并以fat-1转基因小鼠为体内实验模型。研究EPA、DHA等n-3 PUFA、n-6脂肪酸AA以及不同的n-6/ n-3 脂肪酸比例对乳腺癌发生发展的不同作用，从体外分子细胞水平上和体内模型动物的水平上研究n-3 PUFA的抗乳腺癌活性及作用机理。本项目的研究对乳腺癌的发病机理、早期预防、临床治疗和药物研发都具有重要的意义。

乳腺癌是女性中常见的肿瘤，其发病率在女性恶性肿瘤中居第一位，严重影响妇女的身心健康甚至危及生命。在20-25%的侵袭性乳腺癌细胞中，HER2过表达，由于HER2过表达，和正常细胞相比，乳腺癌细胞中HER2和HER3形成异二聚体几率大大增加，导致HER2介导的信号过度增强，从而促进乳腺癌细胞存活和增殖。在乳腺癌病人中，HER2过表达使病人预后差、复发时间短以及较低的生存率。研究发现均衡的n-6/n-3多不饱和脂肪酸比率能抑制乳腺癌的发生发展，但是到目前为止，其抗乳腺癌机理仍然未明。因此我们体内以能把n-6转化为n-3多不饱和脂肪酸的fat-1小鼠为动物模型，体外以细胞为模型，研究n-3多不饱和脂肪酸的抗乳腺癌机理。研究发现，野生型小鼠皮下肿块持续增大，而fat-1转基因小鼠皮下乳腺癌肿块在7天以后逐渐变小，最终消失。免疫印迹研究表明，和野生型小鼠相比，fat-1小鼠体内肿瘤组织中HER2、HER3、cmyc等蛋白低表达，而与肿瘤转移密切相关的粘附蛋白E-cadherin高表达。体外实验也表明，DHA处理乳腺癌细胞株SKBR3、BT474和E0771细胞后，HER2、HER3、cmyc也明显下调，同时发现β-catenin蛋白也表达下调。通过本项目的研究，发现n-3多不饱和脂肪酸主要通过HER2/HER3/β-catenin通路调控乳腺癌的发生发展。该项目的研究成果为n-3多不饱和脂肪酸用于预防乳腺癌和作为辅助抗乳腺癌药物提供了重要的理论依据。