手性羟烷基蒽醌糖苷的设计、合成及生物活性研究

蒽环类抗生素在癌症的治疗中占有极为重要的地位，位于最为有效的抗癌药物之列, 但一些副作用，特别是耐药性和心脏毒性，大大影响了它们在临床上的使用效果。以原有药物分子为先导物进行结构修饰或简化是最有希望获得具有更好药物活性或克服副作用的新药的方法之一。本项目将基于他人及我们前期研究中获得的构效关系信息，结合以Top-DNA-drug三重复合物和耐药性蛋白Sav1866结构为模型的计算机分子模拟及分子对接虚拟筛选技术设计、合成系列手性羟烷基蒽醌糖苷化合物，研究其抗肿瘤活性，总结构效关系，寻找新的先导化合物或候选药物。并在此基础上进一步完善所使用的理论模型，建立一个基于计算机虚拟筛选设计抗耐药性的抗癌药物平台，为开发全新结构的抗癌药物提供理论依据。

蒽环类抗生素在癌症的治疗中占有极为重要的地位，位于最为有效的抗癌药物之列, 但一些副作用，特别是耐药性和心脏毒性，大大影响了它们在临床上的使用效果。以原有药物分子为先导物进行结构修饰或简化是最有希望获得具有更好药物活性或克服副作用的新药的方法之一。将基于他人及我们前期研究中获得的构效关系信息，结合以Top-DNA-drug 三重复合物和耐药性蛋白Sav1866 结构为模型的计算机分子模拟及分子对接虚拟筛选技术设计、合成系列手性羟烷基蒽醌糖苷化合物，研究其抗肿瘤活性，总结构效关系，寻找新的先导化合物或候选药物。并在此基础上进一步完善所使用的理论模型，建立一个基于计算机虚拟筛选设计抗耐药性的抗癌药物平台，为开发全新结构的抗癌药物提供理论依据。. 在本项目的研究中，我们用1, 4-二羟基蒽醌为原料，应用改进过的Marschalk反应，合成出5种消旋体糖基受体2-(1-羟乙基/丙基/丁基/戊基/异戊基)-1,4-二羟基蒽醌；利用乙酰化酶选择性乙酰化的方法对这几种化合物进行手性拆分，获得5种 2-(1-羟乙基/丙基/丁基/戊基/异戊基)-1,4-二羟基蒽醌。通过单晶衍射的方法确定了2个受体(S)-2-(1-羟乙基/丙基)-1,4-二羟基蒽醌的绝对构型。接下来我们利用(S)-Binal-H选择性还原相应的羰基化合物获得标准对照物，与我们选择性乙酰化产物相对比的方法间接确定了(S)-2-(1-羟丁/戊/异戊基)-1,4-二羟基蒽醌的绝对构型，并通过HPLC确定了这5种化合物的拆分纯净度(>99 %)。通过糖基化方法合成了32个目标产物(S)-2-(1-羟烷基)-1,4-二羟基蒽醌糖苷，并进行了初步活性筛选，发现了6种化合物具有一定的抗肿瘤活性。开展了3’-叠氮基表阿霉素设计合成及活性研究，发现其在体外及体内均具有高的抗肿瘤活性和高抗耐药性活性及低心脏毒性，值得作为候选药物进行深入研究。到目前为止，在国际核心刊物上发表论文25 篇，获得授权发明专利4件；发展了多个合成具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的新方法。