热休克蛋白27（HSP27）通过与p53相互作用调控LPS诱导的单核细胞激活的分子机制研究

HSP27 在细胞应激中具有保护细胞的功能，但其分子机制未被阐明。HSP27的磷酸化可调控其分子本身的聚合度，其功能尚不清楚。我们发现，HSP27可调控LPS刺激的iNOS及COX-2的表达，该调控受HSP27磷酸化影响。申请者最近的工作表明：在LPS 刺激的单核细胞中，HSP27 能与p53结合，抑制LPS刺激的p53的激活，促进炎症因子的表达；当HSP27被MAPKAPK2磷酸化后与p53结合减少，导致p53的激活，激活的p53可抑制炎症因子的表达。申请者拟在此基础上深入研究HSP27被磷酸化前后对LPS刺激单核细胞激活的影响及分子机理，主要包括：确定HSP27与p53结合结构域、分析HSP27磷酸化前后对p53蛋白稳定性和转录活性的影响；HSP27通过调控p53对单核细胞激活及趋化和吞噬作用的影响等。本研究对深入了解HSP27的生理学功能以及在各种炎症反应性疾病中的作用具有重要意义。

Hsp27是一种可以被磷酸化修饰的小热休克蛋白，其磷酸化和非磷酸化形式均在细胞的增殖、凋亡、分化、炎症等多种生理病理过程中发挥了不同的生物学功能。我们研究发 现HSP27能够与转录因子p53结合，抑制了p53的激活，当用化疗药物Dox刺激细胞后， HSP27被磷酸化，磷酸化HSP27促进了p53与上游激酶ATM的激活以及p53的磷酸化激活和入核 ，抑制了化疗药物诱导的DNA损伤及细胞凋亡。通过HSP27的过表达及RNAi技术，在正反两个方面证明了HSP27的功能，在国际上首次报道了HSP27通过其磷酸化影响了重要的转录因子p53的稳定性及活性，对今后肿瘤治疗方面将有重要的指导意义，相关结果发表在Cell Signal. 2013 May;25(5):1176-85。另外，在TNF-α诱导的细胞凋亡的过程中，HSP27通过其磷酸化影响了TAK1的泛素化进而抑制TNF-α诱导的细胞凋亡，相关结果发表在 Cell Signal，2014 Jul;26(7):1616-25。