利用遗传工程小鼠研究miR-125a在T细胞分化和功能中的作用

MicroRNAs (miRNAs) have recently been identified as important regulators of gene expression, which play an important role in the development and function of immune cells by repressing specific target genes at the post-transcriptional level. Our previous study has investigated the role of miR-125a during the T cell activation and found that deficiency of miR-125a contributed to abnormal overproduction of inflammatory chemokine in human lupus, as the prototype of complex autoimmune diseases. miR-125a may be involved in T cell differentiation and function and hence contributes to the pathogenesis of T cell-mediated autoimmune diseases. We firstly identified the role of miR-125a in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), served as the prototype for T-cell-mediated autoimmune disease, and found miR-125a transgenic mice are resistant to EAE. In this project, we will use miR-125a knockout and transgentic mice, as well as miRNA mimics and antagomir to demonstrate the T-cell-intrinsic function of miR-125a in vivo. Combined with systems biology, we expect to elucidate the molecular regulatory network and explore the molecular regulatory mechanism of miR-125a.The expected results of this project will contribute to a better understanding of miRNA involved in autoimmune disease and lay the foundation for understanding the pathogenesis of autoimmune diseases and developing novel therapeutic strategy.

miRNA作为基因转录后调控的重要调节分子，在维持免疫系统稳态中发挥重要作用。我们前期以狼疮这种具有代表性的自身免疫病为研究对象，体外研究发现miR-125a参与T细胞活化过程并调节T细胞炎性趋化因子的分泌。我们认为miR-125a可能在T细胞分化和功能中有着重要作用，并参与T细胞介导的自身免疫病。我们利用miR-125a转基因小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中发现miR-125a可缓解EAE疾病的发生。本项目在此基础上利用基因敲除、转基因小鼠以及化学合成的miRNA模拟物和抑制物，进一步从体内整体水平研究miR-125a在T细胞中的功能，并结合系统生物学手段，阐明miR-125a调节的分子调控网络，同时探索miR-125a表达调控的分子机制。本项目的预期结果将有助于更好地理解miRNA参与自身免疫病的细胞和分子机制，为了解自身免疫性疾病的发病机理和发展新的治疗手段打下基础。

miRNA作为基因转录后调控的重要调节分子，在维持免疫系统稳态中发挥重要作用。我们前期以狼疮这种具有代表性的自身免疫病为研究对象，体外研究发现miR-125a参与T细胞活化过程并调节T细胞炎性趋化因子的分泌。我们认为miR-125a可能在T细胞分化和功能中有着重要作用，并参与T细胞介导的自身免疫病。我们利用miR-125a转基因小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中发现miR-125a可缓解EAE疾病的发生。本项目在此基础上利用基因敲除、转基因小鼠以及化学合成的miRNA模拟物和抑制物，进一步从体内整体水平研究miR-125a在T细胞中的功能，并结合系统生物学手段，阐明miR-125a调节的分子调控网络，同时探索miR-125a表达调控的分子机制，取得了以下主要研究进展：.1）发现了miR-125a调节T细胞的分化和功能，从而参与炎症损伤：我们发现miR-125a通过调节Treg和Th17的分化和功能，从而参与EAE等自身免疫病的发生发展。.2）发现了miR-125a调节中性粒细胞的功能，阐述了miR-125a在内毒素休克中的作用机制。.3） 发现了调节干扰素及炎症通路的新分子：最近我们发现狼疮肾炎肾脏中高表达的lncRNA参与调控I型干扰素通路，可以作为狼疮组织损伤新的药物干预靶点。我们同时也发现长链非编码RNA NEAT1异常高表达是狼疮IL-6、CCL2、CXCL10等炎症因子过度分泌的原因之一。