γδ T细胞在小鼠急性乙肝感染模型中的功能研究

After the infection of hepatitis B virus (HBV), states of liver immune cells have direct impact on HBV clearance and disease progression. As an important innate immune cell type, γδ T cells play certain role in chronic HBV infection: virus clearance, inflammation control, regulation of liver immune tolerance and etc. Our previous study found that the frequency of γδ T cells was closely related to the outcome of adult acute HBV infection patients. TCR δ-/- mice had severe liver injury in acute HBV infection model, suggesting that these cells also regulate the progression of acute HBV infection. Herein, we propose to reveal the character and role of γδ T cell in acute HBV infection model during early stage of viral clearance, and to elucidate the synergistic effect between γδ T cells and other immune cells, which promote HBV clearance and processes of disease. The successful implementation of this study will help to reveal the role of γδ T cells in acute HBV infection, expanding the function study of cells and molecules in HBV infection associated immune network.

乙型肝炎病毒（HBV）感染后，肝脏免疫细胞的功能变化将直接影响病毒的清除和疾病进展。作为重要的天然免疫细胞，γδ T细胞在HBV慢性感染中发挥着清除病毒、控制炎症和调控肝脏免疫耐受等重要作用。我们前期研究发现，γδ T细胞的频率与成人HBV急性感染的预后密切相关，γδ T细胞缺陷小鼠在HBV急性感染模型中更易形成肝损伤，这提示该细胞在HBV急性感染中也有着重要作用。本申请拟利用小鼠HBV急性感染模型，研究：1. HBV急性感染进程中，γδ T细胞动态变化特点和在早期病毒清除中的作用；2. 该细胞是否协同其它免疫细胞进行早期HBV清除，这种协同作用推动病毒清除和疾病进程的免疫学机制。本申请的顺利实施将有助于揭示γδ T细胞在HBV急性感染中的作用，拓展乙型肝炎相关免疫网络中细胞和分子的功能研究。

乙型肝炎病毒（HBV）持续感染可导致肝炎，肝硬化，甚至肝细胞癌等。肝脏天然免疫细胞功能变化可显著影响HBV感染的疾病进程。因此探讨天然免疫细胞在早期HBV感染中的作用尤为重要。本项目前期结果显示，慢性乙肝感染过程中γδ T细胞的功能受到抑制，而在急性乙肝感染中γδ T细胞的频率与肝损伤和疾病预后密切相关。本项目在上述研究基础上，通过动物模型和临床急性乙肝患者标本对γδ T细胞在HBV感染过程中的表型/功能和作用机制进行了深入探讨。我们的研究结果发现：1）在高压尾静脉HBV感染动物模型中：注射HBV质粒后，肝内γδ T细胞呈现激活状态，且细胞因子分泌水平升高。与野生型对照相比，γδ T细胞缺陷的小鼠血清中HBV病毒载量显著增加且持续复制，肝内乙肝表面抗原和核心抗原表达量增加。细胞回输试验结果证实，γδ T细胞可通过分泌细胞因子实现HBV的有效清除；2）在急性HBV感染患者中：与对照相比，急性HBV感染患者γδ T细胞在外周血的数量显著降低，而该细胞在肝内的数量由于趋化因子的作用显著升高，且激活的效应性γδ T细胞与乙肝病毒载量显著正相关。在急性HBV患者中，激活的γδ T细胞杀伤能力和抗病毒能力增强。随访研究结果显示，γδ T细胞激活的免疫状态在病毒清除后恢复到正常水平。上述研究揭示了γδ T细胞在HBV急性感染中清除HBV的作用及机理，拓展了乙型肝炎早期感染的天然免疫细胞和分子机制研究。